Брадикинин что это такое
Брадикинин что это такое
Для течения COVID-19 характерен довольно причудливый набор симптомов, генез и сочетание которых порой довольно сложно объяснить.
Группа ученых, опираясь на анализ уровня экспрессии всех генов пациентов СOVID-19 в сравнении с экспрессией генов у пациентов группы контроля, продемонстрировала существенный сдвиг в работе РААС, приводящий к значительному увеличению концентрации брадикинина. Во многом, изменения работы РААС обусловлены прямым действием вируса: он увеличивает синтез АПФ2 (молекулы, с помощью которой вирусные частицы попадают в клетку).
Высокая концентрация брадикинина обусловливает расширение сосудов с последующей гипотонией, а также повышение сосудистой проницаемости. Брадикинин усиливает синтез гиалуроновой кислоты (в том числе, в легких). Тканевая жидкость с гиалуроновой кислотой образуют гидрогель в просвете альвеол, вызывая дыхательную недостаточность и обусловливая неэффективность ИВЛ. Кроме того, повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к большей миграции иммунных клеток и усилению воспаления.
Повышение концентрации брадикинина может объяснять такие частые эффекты со стороны ССЗ, как гипотония и нарушения ритма сердца.
Есть данные, что брадикинин может увеличивать концентрацию тканевого активатора плазминогена, увеличивая риск кровотечений у пациентов с COVID-19.
Повышение концентрации брадикинина может приводить к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера, что может лежать в основе неврологической симптоматики у пациентов с COVID.
Брадикинин также может оказывать влияние на щитовидную железу, вызывая описанные недавно симптомы гипертиреоза у пациентов с СOVID.
Брадикининовая гипотеза даже объясняет более легкое течение заболеваний у женщин: некоторые ключевые гены, кодирующие компоненты РААС, расположены в Х-хромосоме. Двойной «запас» их продукта в некоторой степени компенсирует вмешательство вируса SARS-CoV2.
Интересно, что данное исследование подтвердило возможную положительную роль витамина Д с точки зрения снижения тяжести течения COVID-19: витамин Д подавляет экспрессию гена ренина, на выходе снижая образование брадикинина.
В настоящее время существуют препараты, теоретически способные повлиять на этот патогенетический путь. Эти препараты в настоящее время применяются для лечения врожденного ангионевротического отека. Есть первые данные о том, что икатибант улучшает оксигенацию у пациентов в начальной стадии COVID-19. В настоящее время проводятся клинически испытания применения у пациентов с COVID-19 двух препаратов: икатибанта и ланаделумаба.
1) eLife 2020;9:e59177 DOI: 10.7554/eLife.59177
Брадикинин что это такое
Брадикинин, основная субстанция протеолитической калликреинкининовой системы, образуется в крови из неактивного предшественника-кининогена, входящего в а2-глобулиновую фракцию белков. Эта реакция в физиологических условиях осуществляется калликреинами (аналогичное действие оказывает плазмин, трипсин, катепсин В, папаин, ферменты змеиного яда). Источником кининов могут быть все ткани, в том числе легкие. Последние обладают высокой калликреиновой активностью, содержат и кининоген. Легкие богаты тразилолом, ингибирующим действие некоторых видов калликреинов. Брадикинин полностью исчезает при однократном прохождении через легочное русло. Легкие обладают мощной ферментативной системой, разрушающей кинины. В отличие от серотонина и норадреналина, инактивация брадикинина осуществляется, главным образом, ферментативно. Несмотря на то, что кинины широко распространены во многих тканях, легкие инактивируют кинины более эффективно, чем другие органы. Ферментативный распад связан с отщеплением С-терминального остатка аминокислоты (кининаза I) или N-терминального дипептида (кининаза II).
Инактивация брадикинина сопряжена с активацией ангиотензина I, осуществляемой из С-терминального дипептида. Отсюда следует, что легкое, по-видимому, содержит гидролазу, превращающую ангиотензин I в ангиотензин II и инактивирующую брадикинин, при этом в молекуле брадикинина могут быть разрушены пять различных пептидных связей.
Легочный ангиотензинконвертирующий фермент по своим свойствам идентичен кининазе П. Однако, поскольку этот фермент высвобождает карбокситерминальные дипептиды, его чаще называют дипептидилкарбоксипептидазой, а не кининазой II. Фермент очень чувствителен к ионам С1, является цинкосодержащим гликопротеидом. Другими эндогенными субстратами для кининазы II является энкефалин и инсулин. Фермент является мембранносвязанным.
Таким образом, легкие способны синтезировать, связывать, инактивировать вазоактивные вещества. Обращают на себя внимание специфические механизмы легочного метаболизма циркулирующих в крови веществ, к которым следует отнести: способность легких при окислении, конъюгировании и выделении из организма таких веществ, как серотонин, норадреналин, ацетилхолин, использовать экономный тип транспорта через мембраны клеток благодаря существованию градиента концентрации; наличие в легких универсальных ферментативных систем; наличие обширной поверхности легочных сосудов и их особые структуры, являющиеся точкой приложения многих биохимических реакций, что обуславливает зависимость инактивации циркулирующих в крови биологически активных веществ от состояния вазомоторного тонуса и поверхности легочных сосудов.
Особенности обмена веществ в легких таковы, что, с одной стороны, легкие представляют собой эндокринный орган, самостоятельно синтезирующий многие БАВ, а с другой стороны, легкие участвуют в метаболизме циркулирующих в крови БАВ благодаря высокой активности катаболических ферментов эндотелия капилляров. Эти особенности функционирования легких имеют важное значение при воспалении, при котором происходит перестройка синтеза и катаболизма БАВ.
Полный текст:
Аннотация
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 13.05.2020
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Об авторах
Список литературы
1. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Изд 2, М.: «Эхо», 2012; 128.
2. ERS guidelines on the assessment ofcough. ERS Task Force. Morice A.H., Fontana G.A., Belvisi M.G. et al. Eur Respir J 2007; 29: 1256-1276.
3. Pratter M.R. Cough and the common cold: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2006; 129: 59S-62S.
4. Dicpinigaitis P.V., Colice G.L., Goolsby M.J. et al. Acute cough: a diagnostic and therapeutic challenge. Cough 2009; 5: 11.
5. Footitt J., Johnston S.L. Cough and viruses in airways disease: mechanisms. Pulm Pharmacol Ther 2009; 22: 2: 108-113.
6. Canning B.J. Anatomy and neirophysiology of the cough reflex. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 1: 33-47.
7. Bolser D.C. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 1: 238-249.
8. Chang C.C., Platter G.M.R., Brightling C.E. et al. An empiric integrative approach to the management of cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129 1: 222-273.
9. Irwin R.S., Baumann M.H., Bolser D.C. et al. Diagnosis and management of cough. Executive Summary: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129: 1S-23S.
10. Smith S.M., Schroeder K., Fahey T. Over-the-counter (OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. The Cochrane Library, 2010, Issue 9. The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.
11. Bolser D.C., Degennaro F.C. Effect of codeine on the inspiratory and expiratory burst pattern during active cough in cats. Brain Res 1994; 662: 25-30.
12. Эпштейн О.И. Феномен релиз-активности и гипотеза «пространственного» гомеостаза. Успех физиол. наук 2013, 44: 3: 54-76.
14. Ковалева В.Л., Зак М.С., Мартюшев А.В. и др. Противокашлевая активность сверхмалых доз антител. III Международный симпозиум «Механизмы действия сверхмалых доз», Мат Москва 2002; 254-254.
15. Kovaleva V.L., Zak M.S., Martyushev A.V. et al. Antitussive activity of antibodies in ultralow doses. III International Symposium «Mechanism of Action of Ultralow Doses». M.: 2002: 273-273.
16. Kovaleva V.L., Zak M.S., Sergeeva S. Epstein O.I. Antitussive activity of antibodies in ultralow doses. XIV World Congress of Pharmacology «The New Century of Pharmacology». Moscone Convention Center, San Francisco, California, July 7-12, 2002. Abstract Volume. Pharmacologist 2002; 44: 2: Suppl 1: 227-228.
17. Ковалева В.Л., Зак М.С., Эпштейн О.И., Сергеева С.А. Изучение влияния сверхмалых доз антител к гистамину на контрактуру гладких мышц изолированной трахеи морской свинки. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Мат. М.: 2003: 721-721.
18. Ковалева В.Л., Зак М.С., Эпштейн О.И., Сергеева С.А. Исследование влияния сверхмалых доз антител к брадикинину на кашлевой рефлекс у интактных и иммунизированных морских свинок. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Материалы. М.: 2003; 721-721.
19. Сергеева С.А., Ковалева В.Л., Зак М.С., Эпштейн О.И. Исследование противокашлевой активности сверхмалых доз антител к брадикинину у морских свинок. Тезисы докладов IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Материалы. М.: 2002; 694-694.
20. Эпштейн О.И., Ковалева В.Л., Зак М.С., Дугина Ю.Л. Сверхмалые дозы антител к медиаторам воспаления: противокашлевые свойства антител к брадикинину, гистамину и серотонину. Бюлл. эксперим. биол. 2003; 1: 61-64.
21. Hsu J.Y., Stone R.A., Logan-Sinclair R.B. et al. Coughing frequency in patients with persistent cough: assessment using a 24-hour ambulatory recorder. Eur. Respire J. 1994; 7: 1246-1253.
22. Тимченко В.Н., Павлова Е.Б. Использование комбинированного препарата на основе лекарственных трав с кодеином в лечении острых респираторных заболеваний у детей. Вопр. совр. пед. 2007; 6: 5: 96-99.
Для цитирования:
For citation:
Akopov A.L., Aleksandrova E.B., Il’kovich M.M., Petrov D.V., Trofimov V.I. Rengalin, a New Efficacious and Safe Antitussive Agent. Results of a Randomized, Comparative, Multicenter Clinical Trial in Patients with Acute Respiratory Tract Infections. Antibiotics and Chemotherapy. 2015;60(1-2):19-26. (In Russ.)
НАШИ КНИГИ
Другие журналы
«Издательства ОКИ»
Брадикинин что это такое
Маркер связан с особенностями кровоснабжения скелетной мускулатуры. Исследуется для выявления физиологической выносливости мышечной системы при физических нагрузках, предрасположенности к сахарному диабету, артериальной гипертензии, остеоартриту.
Автоматическое секвенирование ДНК.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Специальной подготовки не требуется.
OMIM
Локализация гена на хромосоме
Ген BDKRB2 кодирует белок – рецептор брадикинина В2, который, взаимодействуя с брадикинином, играет важную роль в модуляции таких физиологических эффектов, как воспаление, проницаемость сосудов, гипотензии, отеки, сокращение гладких мышц и гомеостаз глюкозы.
Генетический маркер инсерция/делеция 9 пар оснований (+9/−9).
В последовательности ДНК гена BDKRB2 присутствует полиморфный участок, представляющий собой вставку (инсерцию) или потерю (делецию) 9 пар оснований в 21–29 позиции 1-го экзона.
Возможные генотипы
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Брадикинин представляет собой полипептид из 9 аминокислот, который оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, увеличивает проницаемость капилляров и вызывает сокращение гладкой мускулатуры. Он играет роль в модуляции важных физиологических эффектов, таких как воспаление, проницаемость сосудов, гипотензии, отеки, сокращение гладких мышц и гомеостаз глюкозы, и большинство из этих действий опосредованы через В2-рецептор (B2R).
Результатом активации B2-рецепторов брадикинина, присутствующих на гладкомышечных клетках сосудов, является ярко выраженная гипотензия. Запуск сигнального каскада внутри клетки, а именно активирование протеинкиназы С, синтез вторичных мессенджеров (оксида азота, гуанозинмонофосфата, простагландинов) и поступление их в гладкомышечные клетки обеспечивает расслабление стенок сосудов.
Аллель +9 является фактором риска развития первичной артериальной гипертензии, особенно у мужчин. По данным ряда авторов установлено, что носительство генотипа+9/+9 сопровождается более выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка и более высоким уровнем артериального давления (АД) у больных гипертонической болезнью (ГБ). Это позволяет рассматривать наличие аллеля +9 как неблагоприятный прогностический признак с точки зрения повышения АД и поражения левого желудочка. Также показано, что наибольший гипотензивный эффект эналаприла отмечался при варианте полиморфизма +9/+9.
Показано достоверное увеличение частоты генотипа +9/-9 у высококлассных греческих атлетов, по сравнению с контрольной группой людей, что также подтверждает ассоциацию гетерозиготности по гену BDKRB (генотип +9/-9) и повышения атлетических способностей.
Определение полиморфизма гена BDKRB2 позволяет проводить скрининг больных с более тяжелым течением ГБ и прогнозировать эффективность гипотензивной терапии, а также выявлять людей с повышенным риском развития сахарного диабета, артериальной гипертензии и остеоартрита. Кроме того, маркер исследуется для выявления физиологической выносливости мышечной системы при физических нагрузках.
Что означают результаты?
Результаты исследования должны интерпретироваться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Для данного маркера не существует понятия «норма» и «патология», т.к. исследуется полиморфизм гена.
Икатибант (Icatibant) ОПИСАНИЕ
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Икатибант
Раствор для п/к введения прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый.
| 1 мл | |
| икатибант | 10 мг |
Фармакологическое действие
Образование брадикинина из высокомолекулярного кининогена происходит при участии калликреина. Около 40% плазменного калликреина инактивируется под действием ингибитора С1-эстеразы. Дефицит или дисфункция ингибитора С1-эстеразы приводит к повышению содержания калликреина в плазме. Это способствует увеличению содержания брадикинина, который является основным биологически активным веществом, определяющим развитие клинических симптомов ангионевротического отека, непосредственно вызывая повышение проницаемости сосудов, вазодилатацию, сокращения гладких мышц висцеральных органов. Поэтому после воздействия этиологического фактора на фоне дефицита ингибитора С1-эстеразы приводит к чрезмерной продукции брадикинина с последующим выраженным повышением сосудистой проницаемости.
Фармакокинетика
Режим дозирования
Побочное действие
Очень часто: реакции в месте п/к инъекции.
Часто: тошнота, боли в животе, астения, повышение активности КФК, АЛТ, АСТ, головная боль, головокружение, заложенность носа.
Иногда: рвота, слабость, повышение температуры тела, фарингит, увеличение массы тела, увеличение протромбинового времени, гиперурикемия, протеинурия, кашель, астма, кожный зуд, эритема, ощущение жара.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
Лечение икатибантом должны проводит врачи, имеющие опыт его применения.
Лечение пациентов с отеком гортани следует проводить только в стационаре.
С осторожностью применять у пациентов с обострением ИБС, нестабильной стенокардией и в течение недели после инсульта.
Клинические данные о применении икатибанта у детей и пациентов старше 65 отсутствуют.