Брадикининовый шторм при коронавирусе что это
Брадикининовый шторм при коронавирусе что это
Для течения COVID-19 характерен довольно причудливый набор симптомов, генез и сочетание которых порой довольно сложно объяснить.
Группа ученых, опираясь на анализ уровня экспрессии всех генов пациентов СOVID-19 в сравнении с экспрессией генов у пациентов группы контроля, продемонстрировала существенный сдвиг в работе РААС, приводящий к значительному увеличению концентрации брадикинина. Во многом, изменения работы РААС обусловлены прямым действием вируса: он увеличивает синтез АПФ2 (молекулы, с помощью которой вирусные частицы попадают в клетку).
Высокая концентрация брадикинина обусловливает расширение сосудов с последующей гипотонией, а также повышение сосудистой проницаемости. Брадикинин усиливает синтез гиалуроновой кислоты (в том числе, в легких). Тканевая жидкость с гиалуроновой кислотой образуют гидрогель в просвете альвеол, вызывая дыхательную недостаточность и обусловливая неэффективность ИВЛ. Кроме того, повышение проницаемости сосудистой стенки приводит к большей миграции иммунных клеток и усилению воспаления.
Повышение концентрации брадикинина может объяснять такие частые эффекты со стороны ССЗ, как гипотония и нарушения ритма сердца.
Есть данные, что брадикинин может увеличивать концентрацию тканевого активатора плазминогена, увеличивая риск кровотечений у пациентов с COVID-19.
Повышение концентрации брадикинина может приводить к повышению проницаемости гемато-энцефалического барьера, что может лежать в основе неврологической симптоматики у пациентов с COVID.
Брадикинин также может оказывать влияние на щитовидную железу, вызывая описанные недавно симптомы гипертиреоза у пациентов с СOVID.
Брадикининовая гипотеза даже объясняет более легкое течение заболеваний у женщин: некоторые ключевые гены, кодирующие компоненты РААС, расположены в Х-хромосоме. Двойной «запас» их продукта в некоторой степени компенсирует вмешательство вируса SARS-CoV2.
Интересно, что данное исследование подтвердило возможную положительную роль витамина Д с точки зрения снижения тяжести течения COVID-19: витамин Д подавляет экспрессию гена ренина, на выходе снижая образование брадикинина.
В настоящее время существуют препараты, теоретически способные повлиять на этот патогенетический путь. Эти препараты в настоящее время применяются для лечения врожденного ангионевротического отека. Есть первые данные о том, что икатибант улучшает оксигенацию у пациентов в начальной стадии COVID-19. В настоящее время проводятся клинически испытания применения у пациентов с COVID-19 двух препаратов: икатибанта и ланаделумаба.
1) eLife 2020;9:e59177 DOI: 10.7554/eLife.59177
Исследование: коронавирус вызывает брадикининовую бурю в человеческом организме
Лента новостей
Все новости »
Женщины лучше вооружены против COVID-19, чем мужчины
Считается, что заражая человеческий организм, коронавирус вызывает брадикининовую бурю, замечает Le Matin. И это совсем не хорошо, потому что кровеносные сосуды расширяются и становятся пористыми. Другими словами, они «протекают». Это могло бы объяснить многие симптомы, наблюдаемые у пациентов, и даже то, почему мужчины более подвержены COVID-19, чем женщины.
Американские ученые открыли это благодаря Summit, второму по скорости суперкомпьютеру в мире, который проанализировал 2,5 миллиарда генетических комбинаций, чтобы понять, как коронавирус атакует организм.
Мы уже узнали, в частности, благодаря женевскому исследованию, что вирус в основном попадает в организм человека через ноздри. Он проникает в клетки, присоединяясь к ферменту ACE2, который использует в качестве троянского коня. Затем он атакует другие части тела, где находится ACE2. Но американские ученые обнаружили, что коронавирус может заставить человеческий организм вырабатывать больше ACE2, даже в органах, где он обычно не присутствует, включая легкие. Другими словами, коронавирус действует как грабитель, который проникает через открытое окно и, оказавшись внутри, открывает другие двери и окна, чтобы сообщники могли войти по очереди.
Этот процесс еще больше увеличивает количество молекулы, называемой брадикинин, до такой степени, что ученые прямо называют это «брадикининовым штормом». Однако этот гормон расширяет кровеносные сосуды и делает их более проницаемыми, что приводит к отеку и воспалению окружающих тканей. Хотя COVID-19 часто описывают как респираторное заболевание из-за сильного поражения легких, на самом деле его скорее следует называть сосудистым заболеванием.
Новое исследование также объясняет, почему легкие могут быть серьезно повреждены. Атака коронавируса увеличивает выработку гиалуроновой кислоты. В сочетании с утечкой жидкости, вызванной брадикинином, это создает гелеобразное вещество в легких, препятствуя их функционированию у самых тяжелых пациентов. Это объясняет, почему аппараты ИВЛ оказались менее эффективными, чем ожидалось: «Независимо от того, сколько кислорода вы вводите, это не имеет никакого эффекта, потому что альвеолы легких заполнены гидрогелем», — объясняет ведущий автор исследования Дэниел Якобсон..
Гипотеза брадикининовой бури могла бы объяснить многие другие симптомы. Ее воздействие на кровеносные сосуды может вызвать низкое кровяное давление и сердечную аритмию, что приведет к проблемам с сердцем, наблюдаемым у некоторых пациентов, даже у тех, кто никогда раньше не сталкивался с ними.
То же самое и с неврологическими расстройствами: головокружение, судороги, бред и инсульты входят в число симптомов, связанных с заболеванием. Брадикинин может нарушить барьер между мозгом и кровеносной системой, провоцируя воспаление и повреждение мозга.
Фактически, как говорят исследователи, это также объясняет, почему некоторые симптомы коронавируса похожи на те, которые могут возникнуть у пациентов с высоким кровяным давлением при приеме определенных лекарств. Потому что они также повышают уровень брадикинина, вызывая усталость и сухой кашель, как коронавирус.
Женщины лучше вооружены против COVID-19, Дело в том, что белок в хромосоме X помогает ограничить разрушения, вызванные коронавирусом. Женщины, будучи XX (а мужчины XY), имеют в два раза больше этого белка и, следовательно, лучше защищены.
Бернар Россье, почетный профессор кафедры фармакологии и токсикологии Лозаннского университета, впечатлен результатами исследования. По его словам, «это позволяет выдвинуть очень интересные рабочие гипотезы, потому что дает простой список уже одобренных лекарств, которые могут снизить воздействие вируса». К ним относятся даназол, станозолол или даже витамин D. Но необходимо провести клинические испытания на людях и/или животных, которые должны помочь лучше бороться с вирусом.
Установлен второй шторм от коронавируса в организме
К цитокиновому присоединяется брадикининовый
При коронавирусе организм может атаковать не один только цитокиновый шторм. Оказалось, что к нему может присоединиться и другой — брадикининовый, а еще во внутренних органах может вырасти содержание мелких полимеров гиалуроновой кислоты, и там она приводит к совсем не косметическому эффекту. Новые данные из Национальной Ок-Риджской лаборатории в Теннесси, последнюю информацию о повторном заражении COVID-19 и «скороспелые» вакцины мы обсудили с профессором Анчей Барановой.
Анча Баранова, профессор Школы системной биологии Университета Джорджа Мейсона, живет и работает в США.
Когда исследователи проанализировали результаты, то, по словам доктора Дэниела Джейкобсона, ведущего исследователя и главного научного сотрудника по вычислительной системной биологии в Ок-Ридже, они готовы были воскликнуть: «Эврика!».
А в дополнение к брадикинину вирус также увеличивает выработку и небольших полимеров гиалуроновой кислоты, причем не там, где она обычно нужна, а в легких. Вообще эта кислота, а особенно длинные ее полимеры — один из основных компонентов нашей кожи и соединительной ткани в целом. Он помогает поддерживать должный уровень увлажнённости и общую эластичность. Именно поэтому гиалуроновую кислоту нередко добавляют в косметические средства. Однако короткие полимеры «гиалуронки», да еще и «не там, где надо» нашим тканям не друзья, поскольку воспринимаются ими как сигнал разрушения и воспаления. В легких же при утечке жидкости из сосудов гиалуроновая кислота становится основой гидрогеля, способного закупорить альвеолы.
– Почему про брадикининовый шторм заговорили только сейчас?
Хочу предостеречь от того, чтобы в вопросах лечения заболевания вдруг начать опираться только на новые данные по брадикининовому шторму. Этот процесс отражает лишь одно патологическое звено из многих, да и терапевтические схемы сейчас уже далеко ушли от изначальных, когда больных от отчаяния пичкали самыми разными противовирусными коктейлями, в надежде, что хоть что-то поможет. Все-таки основной «прорыв» в лечении COVID-19 уже произошел. Благодаря применению антикоагуляционной терапии выживаемость во всем мире намного повысилась. Следующего прорыва нужно ожидать в реабилитационной терапии по «зачистке» последствий коронавируса, а не в появлении одной, но «волшебной» таблетки, которая вдруг всех спасет.
Взять и перейти на ингибиторы синтеза брадикинина как на способ лечения не получится. Если вы посмотрите на список побочных эффектов от этих препаратов, то убедитесь, что они очень жесткие. Люди со склонностью к отекам из-за брадикинина принимают их потому, что выбора нет. В частности, многие платят за это серьезными гормональными сбоями: у женщин начинают расти волосы на лице, появляются подростковые угри. В общем, это далеко не лучший способ борьбы с ковидом.
– В статье также говорится про гиалуроновую кислоту.
– Это очень интересная «соседняя» гипотеза. Суть ее заключается в том, что если подавить синтез гиалуроновой кислоты, то легкие будут отекать меньше. Этот подход никто еще пока не испытывал, хоть такие препараты и есть. В любом случае, надо понимать, что о коронавирусе сказано далеко не все, многие гипотезы и открытия требуют дальнейшей тщательной проработки и испытаний.
– Перейдем к иммунитету. По последним данным, в России и за рубежом появились заразившиеся повторно. Вы можете выделить какие-то общие свойства иммунитета, тяжесть протекания болезни и прочие особенности у этих людей?
— К сожалению, возможность повторного заражения SARS-CoV-2 можно считать доказанной. В частности, в США был описан случай, когда человек переболел коронавирусом в марте, этот вирус тогда секвенировали (определили последовательность нуклеотидов), потом больной выздоровел, и вируса у него не было, а через три месяца тест выявил у него другой тип вируса, отличавшийся от предыдущего. И таких случаев описано уже немало.
– Повторное заболевание протекает легче или тяжелее?
– Невозможно сказать. Врачи и ученые зафиксировали отдельные случаи болезни, и каждый из них протекал по-разному. Первый повтор был зафиксирован в Сингапуре, и, как мы знаем, был умеренный, второй заход вируса прошел бессимптомно. А вот повторное заражение для одного из жителей Соединенных Штатов оказалось тяжелее, чем первое. Все очень индивидуально, зависит от особенностей организма. Думаю, месяца через два-три статистика наберется, и мы сможем сделать более определенные выводы.
– Долгое время многие врачи и вирусологи говорили о том, что не стали бы вакцинироваться слишком «скороспелой», непроверенной вакциной. Вы бы вакцинировались ею?
– Каким же может быть проигрыш?
– Я опасалась бы последствий от возможного заражения после вакцинации. У меня имеется некое аутоиммунное заболевание, которое появилось несколько лет назад как следствие ОРЗ, не известно какого, возможно аденовирусного или коронавирусного, но конечно же не ковида. Однако я не хотела бы испытывать, как мой организм поведет себя при встрече с этим патогеном, даже на фоне иммунного ответа, сформированного вакциной.
– К вопросу о выигрыше. Разве хороший иммунитет, который обещают разработчики вакцины, не гарантируется?
У вакцин, которые разрабатываются на основе мРНК (это некоторые американские вакцины и вакцина новосибирского предприятия «Вектор»), судя по опубликованным данным, титры антител заметно выше. Тут мы можем надеяться на более продолжительную защиту, к тому же ревакцинация мРНК вакцинами тоже возможна без проблем, из-за отсутствия иммунного ответа на вектор. В моем случае проще «отсидеться» до появления такой мРНК вакцины. Но для тех, кому выходить на работу уже завтра, выбор стоит не между аденовирусной вакциной и мРНК вакциной, а между вакциной и натуральной инфекцией. И тут выигрыш времени, предоставленный нам вакциной, даже кратковременный, заметно снижает общий риск для здоровья. По сравнению с «диким» коронавирусом, который, как мы уже выяснили, способен напасть на нас не один раз.
– Есть ли данные о том, как проходят испытания вакцин на основе РНК?
В конце концов, массовые испытания третьей фазы на 30 тысячах добровольцах в «слепом» режиме» и массовые испытания в условиях реального времени путем вакцинации групп риска отличаются лишь по их организации и по степени достоверности оценки противовирусной защиты, но не по рискам для тех, кто получит вакцину, а не «пустышку». Кто-то должен стать добровольцем. В свое время Юрий Гагарин тоже полетел в космос впервые. Тут каждый выбирает, исходя из своей ситуации.
Цитокиновый шторм при коронавирусе
Специалисты реабилитационного центра “Лаборатория Движения” помогут в восстановлении после перенесенной коронавирусной инфекции (COVID-19)
Рассказывает специалист РЦ «Лаборатория движения»
Дата публикации: 29 Октября 2021 года
Дата проверки: 30 Ноября 2021 года
Содержание статьи
Цитокиновый шторм при коронавирусе – что это?
Цито шторм или гиперцитокнемия при коронавирусе — патологическая циклоидно развивающаяся форма иммунного ответа на воздействие вируса. Патология ковид-19 сопровождается поражением легких и дисфункцией дыхания. На фоне прогрессирующей пневмонии кининовый шторм вызывает тяжелую легочную недостаточность и летальный исход в 50% клинических случаев.
Лечение цитокинового шторма при коронавирусе возможно исключительно в условиях хорошо оснащенной больницы. Состояние сопряжено высоким риском, требует неотложной реанимационной помощи.
Как возникает
Развитию признаков цитокинового шторма при коронавирусе предшествует высокая интенсивность восприятия рецепторов иммунных клеток. Под влиянием чужеродных антигенов вырабатывается повышенное количество цитокинов — медиаторов воспалительного процесса, выполняющих регуляторные функции. Которые в свою очередь продуцируют повышенное образование интерлейкина-6, активацию Т-лимфоцитов и других иммунных клеток и их миграцию.
При увеличении уровня цитокинов происходит возрастание проницаемости и повреждения сосудистых стенок капилляров, нарушение микроциркуляции крови, тромбообразование и закупорка кровеносных сосудов. Это влечет кислородную недостаточность, упадок сил и энергии, последующую гипоксию.
Причина развития цитокинового шторма досконально не выявлена. По мнению медиков, развитие циклонического генерализованного процесса вызывает генетическая предрасположенность, пониженное содержание в сыворотке крови противовоспалительных цитокинов.
Какие признаки цитокинового шторма?
Как распознать симптомы цитокинового шторма при коронавирусе? Основные проявления включают:
Респираторные симптомы постепенно ухудшаются до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующего кислородной терапии. В особо тяжелых случаях пациенту необходимо подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
На какой день возникает цитокиновый шторм при коронавирусе? Обычно это происходит на 8-14 день со времени появления первых симптомов пневмонии.
Пациентам, перенесшим ковид, необходимо следить за показателями давления и пульса. При обнаружении указанных симптомов необходимо обратиться к кардиологу и пройти обследование.
Диагностика
Диагноз устанавливают на основе КТ легких и лабораторных анализов крови.
ПЦР-анализ на обнаружение возбудителя.
Компьютерная томография показывает области затемнения по типу «матового стекла». Общий анализ крови — характерно снижение уровня лейкоцитов.
Биохимический — увеличение показателей печеночных трансаминаз, креатинина, билирубина, мочевины.
Электрохемилюминесцентный анализ — высокая концентрация цитокинов. Коагулограмма, показатели как Д-димера, частичное тромбопластиновое и протромбиновое время.
Газовый анализ крови, выявление снижения парциального давления кислорода, ацидоза.
Чем раньше диагностирован цитокиновый шторм и начато лечение, тем меньше шансов летального исхода.
Можно ли остановить цитокиновый шторм?
Механизм развития цитокинового шторма можно остановить только в условиях клиники. Происходит образование сильных воспалительных процессов — поражения легких, почек, печени, необратимые патологические изменения тканей.
Прогнозировать и предотвратить развитие гиперцитокинемии нельзя, все зависит от индивидуальных особенностей организма, наличия сопутствующих заболеваний, принимаемых при терапии ковида лекарственных средств. Важно выявление ранних предвестников для эффективности медикаментозного лечения. При появлении тревожных симптомов при Covid-19 необходима срочная госпитализация.
В группе риска чаще оказываются молодые мужчины 24-40 лет.
Основные прогностические факторы риска цитокинового шторма у пациентов с COVID-19 (ретроспективное клиническое исследование)
Полный текст
Аннотация
Обоснование. По данным Всемирной организации здравоохранения (WHO Coronavirus Disease), на 31.03.2021 в мире зарегистрировано 127 877 462 подтвержденных случая новой коронавирусной инфекции COVID-19, в том числе 2 796 561 со смертельным исходом. COVID-19 характеризуется широким спектром клинических проявлений — от бессимптомного до быстрого прогрессирования в тяжелую и крайне тяжелую форму. Прогностические биомаркеры раннего выявления лиц из группы высокого риска стали неотложной медицинской необходимостью. Цель исследования — поиск предикторов цитокинового шторма, характеризующего тяжелое течение инфекции COVID-19, создание шкалы риска развития этого осложнения у пациентов для практической работы. Методы. В исследование вошли 458 пациентов с подтвержденной инфекцией COVID-19 и признаками вирусного поражения легких по данным компьютерной томографии. Пациенты разделены на 2 группы: со стабильным течением средней тяжести (n=100) и с прогрессирующим течением средней, тяжелой и крайне тяжелой степени (n=358). Результаты. Установлено, что основными факторами риска развития цитокинового шторма у пациентов с COVID-19 являются концентрация интерлейкина-6 >23 пг/мл, динамика индекса по шкале NEWS ≥0, концентрация ферритина >485 нг/мл, D-димера >2,1, С-реактивного белка >50 мг/л, количество лимфоцитов в крови 9 /л, возраст ≥40 лет. Частота случаев цитокинового шторма коррелирует с увеличением числа факторов риска. Для практического применения шкалы выделены 3 группы риска: у пациентов первой группы (0–1 фактор) риск цитокинового шторма практически отсутствует, во второй группе (2–3 фактора) вероятность шторма составляет 55% (увеличивается в 35,5 раза), в третьей группе (≥4 факторов риска) достигает 96% (увеличивается в 718 раз). Заключение. У пациентов с инфекцией COVID-19 установлены критерии диагностики и контроля цитокинового шторма. Разработанная прогностическая шкала позволяет выделить пациентов с высоким риском развития цитокинового шторма для раннего назначения противовоспалительной терапии.
Ключевые слова
Полный текст
ОБОСНОВАНИЕ
Инфекция COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), вызываемая коронавирусом SARS-CoV-2, остается глобальной проблемой для всемирного здравоохранения. У большинства людей, инфицированных SARS-CoV-2, болезнь протекает в легкой форме. У части пациентов иммунный ответ становится нерегулируемым, что приводит к тяжелому повреждению легких и проявляется как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) с последующим развитием острой дыхательной недостаточности, дисфункции внелегочных органов и высокой смертностью. Болезнь COVID-19 обычно связана с повышением уровней воспалительных биомаркеров, цитокинов и хемокинов, особенно при тяжелом течении. Помимо того, часто встречаются лимфоцитопения и нейтрофилия со значительным уменьшением числа CD8+ Т-клеток, CD4+ Т-клеток и естественных клеток-киллеров (natural killer, NK) [1]. Смертность госпитализированных пациентов колеблется от 15 до 20% и выше у нуждающихся в интенсивной терапии [2].
Центральной в патофизиологии COVID-19 является иммунная дисфункция с выраженной неконтролируемой генерализованной системной воспалительной реакцией вследствие усиленной продукции воспалительных цитокинов — цитокиновый шторм (ЦШ). ЦШ сопровождается лихорадкой, цитопенией, гиперферритинемией, аномальными печеночными показателями, коагулопатией и поражением легких (в том числе ОРДС) [3]. При всех этих состояниях интерлейкины (interleukin, IL) 1β, 18, 6 и интерферон гамма (interferon gamma, IF N-γ) являются основными медиаторами гипервоспаления. COVID-19-ассоциированный ЦШ является уникальной формой гипервоспалительной реакции, требующей разработки критериев его установления [4].
Цель исследования — поиск биомаркеров-предикторов ЦШ у пациентов с COVID-19 и создание на их основе прогностической шкалы риска развития ЦШ для использования в повседневной врачебной деятельности.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
Обсервационное клиническое исследование.
Критерии соответствия
Проведен анализ 458 историй болезни пациентов с COVID-19, находившихся на лечении в ГБУЗ «Городская больница № 40» Санкт-Петербурга в период с 18.04.2020 по 21.11.2020, имевших положительный результат теста на наличие РНК SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот в полимеразной цепной реакции (ПЦР); клинические проявления и симптомы (лихорадку, общую слабость и недомогание, кашель и одышку); изменения по типу вирусной пневмонии на КТ-изображении легких без внутривенного контрастного усиления (преимущественно двустороннего нижнедолевого, периферического, периваскулярного, мультилобулярного характера; многочисленные периферические уплотнения в виде «матового стекла» округлой формы различной протяженности; уплощение междолькового интерстиция по типу булыжной мостовой, участки консолидации, симптом воздушной бронхограммы и др.) [5].
Методы регистрации исходов
У всех пациентов проводили сбор анамнестических данных с уточнением особенностей течения заболевания; объективный осмотр с оценкой параметров гемодинамики, дыхательной системы (частота дыхательных движений, частота сердечных сокращений, артериальное давление, степень насыщения крови кислородом, SpO2; степень дыхательной недостаточности); оценку по шкале раннего выявления риска у пациентов с внезапными острыми заболеваниями (National Early Warning Score, NEWS), рекомендованной к использованию для пациентов с COVID-19 [6]; компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки с оценкой формы заболевания по четырехзначной шкале (КT- 1, КT-2, КT-3, КT-4); лабораторные исследования (клинический анализ крови; биохимический минимум; определение уровней ферритина, С-реактивного белка, IL-6, лактатдегидрогеназы, D-димера), электрокардиографию; при необходимости использовали дополнительные инструментальные методики.
Статистический анализ
Пороговые уровни для возраста, индекса NEWS и лабораторных данных определяли с помощью метода построения деревьев классификации (Classification Trees) [7].
Относительный риск ЦШ (odds ratio, OR): отношение вероятности развития определенного исхода в группах сравнения изучали путем построения четырехпольной таблицы сопряженности с расчетом стандартной формулы и границ доверительного интервала. При наличии в таблице нулевых значений для расчета использовали поправку Халдейна.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объекты (участники) исследования
Демографические данные, данные эпидемиологического анамнеза и сопутствующие заболевания пациентов исследуемой когорты представлены в табл. 1.
Таблица 1 / Table 1
Демографические, эпидемиологические и анамнестические данные пациентов
Patients’ demographic, epidemiological and anamnestic data
Показатель
n (%)
Контакт с инфекционными больными
Выезд за пределы места проживания в течение ближайших 14 дней
Наличие у близких родственников проявлений простуды
(лихорадка, кашель, слабость)
Наличие заболеваний в анамнезе:
• ишемическая болезнь сердца
• состояние после инсульта
• состояние после острого инфаркта миокарда
• состояние после оперативного лечения
• ревматоидный артрит и другие аутоиммунные заболевания
• хроническая болезнь почек 3-5 стадий
• хроническая обструктивная болезнь легких
Основные результаты исследования
Распространенность сопутствующих заболеваний у наших пациентов существенно превышает этот показатель у взрослых пациентов с COVID-19 по литературным данным (31% [8]). Высокий процент сочетанной патологии у наших пациентов связан с определенной профилизацией нашего корпуса, а именно с лечением пациентов с тяжелым и крайне тяжелым течением болезни. В отделении реанимации и интенсивной терапии из других отделений и стационаров в связи с прогрессирующим течением COVID-19 переведен 221 (48%) пациент.
При поступлении у пациентов зарегистрированы лихорадка (365; 80%), кашель (329; 72%), одышка (265; 57,86%), боль в мышцах (43; 9,39%), общая слабость (344; 75,11%), головная боль (36; 7,86%), боль в горле (29; 6,33%), насморк, ринорея (46; 10,04%), боль в грудной клетке (51; 11,14%), диарея (34; 7,42%), тошнота и рвота (13; 2,84%), снижение обоняния и вкуса (40; 8,73%). Наличие одного и более симптома заболевания отмечено у 450 (98,25%), КТ-признаков пневмонии — у 458 (100%) пациентов.
Пациенты были разделены на две группы, сравнимые по возрасту. Первую группу составили 100 (21,8%) пациентов с клинико-рентгенологическими особенностями, характеризующими стабильное течение заболевания средней степени тяжести; вторую — 358 (78,2%) человек с прогрессирующим среднетяжелым, тяжелым и крайне тяжелым течением болезни (табл. 2).
Таблица 2 / Table 2
Характеристика тяжести течения заболевания в группах пациентов
Characteristics of the disease severity in different groups of patients
Показатель
1-я группа
2-я группа
Всего
Степень тяжести течения заболевания:
• тяжелая; крайне тяжелая
Форма заболевания по КТ 1–4 при поступлении:
Лечение COVID-19 и его осложнений в 1-й группе включало антибактериальные и противовирусные препараты, профилактику гиперкоагуляции и ДВС-синдрома, симптоматическое лечение, кислородную терапию. Во 2-й группе в соответствии с тяжестью состояния для предупреждения или лечения ЦШ стандартная терапия была дополнена назначением реконвалесцентной патогенредуцированной плазмы, антицитокиновых препаратов, а именно: ингибиторов рецептора IL-6 (тоцилизумаб, олокизумаб, левилимаб), IL-1 (канакинумаб, RH104), JAK-киназ (тофацитиниб, руксолитиниб, барицитиниб), тирозинкиназы Bcr-Abl (радотиниб), в ряде случаев — глюкокортикоидов. По показаниям проводили этапную респираторную терапию, модифицированную антибактериальную терапию, экстракорпоральную мембранную оксигенацию, лечение сепсиса и септического шока (экстракорпоральная детоксикация и гемокоррекция и др.) [5].
При поступлении у пациентов 1-й группы достоверно чаще отмечена форма заболевания КТ-1, тогда как пациенты 2-й группы чаще, чем пациенты 1-й группы, госпитализировались с более тяжелыми формами — КТ-2, КТ-3 и КТ-4. Несмотря на преобладание во 2-й группе КТ-признаков среднетяжелого поражения легких (КТ-2), при поступлении у пациентов отмечались явления прогрессирующей дыхательной недостаточности и лихорадки (табл. 3).
Таблица 3 / Table 3
Сравнение групп пациентов по шкале NEWS, срокам поступления в стационар и длительности госпитализации
Comparison of patient groups via the NEWS scale, times of admission to the hospital and duration of the hospital stay
Показатель
Характеристики
1-я группа
2-я группа
Значение
Значение
Индекс NEWS при поступлении
Превышение пороговых величин основных предикторов ЦШ достоверно чаще наблюдалось у пациентов 2-й группы (табл. 6).
Таблица 6 / Table 6
Частота цитокинового шторма при различном числе факторов риска
Cytokine storm incidence for different numbers of risk factors
Число факторов риска
цитокинового шторма
1-я группа
2-я группа
Всего
В дальнейшем выполняли комплексную оценку риска ЦШ с ранжированием показателей, которыми, в соответствии с рангом прогностической значимости, полученным методом построения деревьев классификации, к началу терапии ЦШ оказались:
1) динамика индекса по шкале NEWS;
2) уровень IL-6 крови выше 23 пг/мл;
3) уровень СРБ крови равный или выше 50 мг/л;
4) абсолютное количество лимфоцитов меньше 0,72×10 9 /л;
5) положительный результат теста на РНК коронавируса (SARS-CoV-2);
6) возраст пациентов 40 лет и старше.
Эти биомаркеры могут быть использованы в качестве критериев для оценки риска ЦШ. Необходимо отметить, что гендерные различия несущественны в дальнейшей комплексной оценке риска развития ЦШ.
На рис. 1 проиллюстрировано возрастание риска ЦШ (OR) в зависимости от величины лабораторных показателей.
Рис. 1. Увеличение риска цитокинового шторма (OR) при неблагоприятных значениях показателей.
Fig. 1. Increase of the cytokine storm risk with the unfavorable values of indices.
Увеличение частоты случаев ЦШ коррелирует с увеличением числа факторов риска (коэффициент корреляции Rg +0,91, р
Рис. 2. Частота случаев цитокинового шторма при различном количестве факторов риска.
Fig. 2. Cytokine storm incidence for a different number of risk factors.
Для практического применения нашей прогностической модели выделены следующие категории риска:
Полученные результаты согласуются с оценкой факторов риска ЦШ при COVID-19 других авторов [11, 12] и позволяют обосновать выбор лечебной тактики с ранним назначением упреждающей противовоспалительной терапии и антиковидной плазмы реконвалесцентов для пациентов с высоким риском развития ЦШ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Поскольку в настоящее время не разработаны убедительные прогностические критерии развития ЦШ при COVID-19, мы на примере 458 пациентов с различным течением заболевания проанализировали прогностическую силу доступных к изучению клинических, инструментальных и лабораторных параметров, стремясь найти когерентные группы или кластеры тех из них, которые являются полезными для формулирования прогноза, и установить их прогностическую силу. Для этого использовали регистрацию клинических признаков и симптомов при поступлении в стационар и в анамнезе; демографические, эпидемиологические сведения; клинические характеристики и оценку тяжести состояния по шкале NESW; степень тяжести COVID-19; коморбидность; анализ изменений в динамике легочной ткани («матовое стекло» ± консолидация) на КТ легких по стандартному протоколу без внутривенного контрастирования [5], а также значения лабораторных показателей крови [13] в пределах 24 ч до или после установления диагноза ЦШ и в течение последующих 7 дней госпитализации. В течение последующих 10 дней оценивали результаты определения РНК SARS-CoV-2; продолжительность лечения в стационаре и исходы болезни. При проведении сравнительной характеристики пациентов, имеющих клинико-рентгенологические признаки ЦШ, и пациентов без признаков ЦШ, выявлены потенциальные факторы риска развития ЦШ.
Нарастающее увеличение показателя по шкале NEWS характеризует клиническую тяжесть течения заболевания и прогрессирование гемодинамических нарушений. Так, в 1-й группе пациенты при поступлении имели индекс не более 4 баллов, который уменьшался на фоне терапии на 1–2 балла, в то же время у пациентов 2-й группы отмечалось увеличение числа баллов на 1,24±1,86 при исходном более высоком значении индекса. Достоверные различия между 1-й и 2-й группами получены при анализе уровней IL-6, СРБ, ферритина, количества лимфоцитов. Таким образом, при прогрессирующем течении заболевания мы видим нарастающие показатели биомаркеров, которые участвовали в реализации клинической картины ЦШ у наших пациентов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
К основным факторам риска развития цитокинового шторма у больных COVID-19 относятся мужской пол, возраст старше 40 лет, положительный тест на РНК SARS-CoV-2, лимфопения, уровни ЛДГ, D-димера, ферритина и IL-6, динамика индекса по шкале NEWS. Лабораторными критериями для диагностики и динамического контроля за течением цитокинового шторма являются абсолютное количество лимфоцитов, уровни ЛДГ, СРБ, ферритина, D-димера и IL-6. Разработанная прогностическая шкала позволяет выделить группу пациентов с высоким риском развития ЦШ для раннего назначения противовоспалительной терапии.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Участие авторов. А.Ю. Анисенкова — лечение пациентов, обсуждение результатов исследования, написание текста статьи; С.В. Апалько, З.П. Асауленко — лабораторные исследования биологических образцов пациентов; А.Н. Богданов, Д.А. Вологжанин — обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи; Е.Ю. Гарбузов — лечение пациентов; О.С. Глотов — тестирование биологических образцов пациентов на наличие коронавируса SARS-CoV-2; Т.А. Камилова — поисково-аналитическая работа, обсуждение и редактирование текста статьи; О.А. Клиценко — обработка и обсуждение результатов исследования; Е.М. Минина — рентгенологическая диагностика; С.В. Мосенко — обследование пациентов, обсуждение результатов исследования, редактирование текста статьи; Д.Н. Хоботников — лечение пациентов; С.Г. Щербак — руководство лечением пациентов, обсуждение результатов исследования.
Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).
Источник финансирования. Исследование и публикации статьи финансируются из бюджета СПб ГБУЗ «Городская больница № 40 Курортного административного района».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.