Будесонид или формотерол что лучше
Выбор фиксированных комбинаций (ингаляционных кортикостероидов и бета-агонистов длительного действия) при хронической обструктивной болезни легких
Показано, что долгосрочная терапия комбинацией будесонид/формотерол связана с меньшим числом умеренных и тяжелых обострений у больных хронической обструктивной болезнью легких, чем долгосрочное лечение с использованием комбинации салметерол/флутиказон.
It was stated that long-term therapy with combination of budesonide/formoterol is connected with less moderate and severe exacerbations in patients suffering from chronic obstructive pulmonary disease, than long-term treatment using combination of salmeterol/fluticasone.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции; ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на повреждающие частицы или газы [1]. По данным ряда недавно выполненных исследований, распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [2].
Характерной чертой течения ХОБЛ является развитие острых событий, характеризующихся ухудшением респираторных симптомов, которые выходят за рамки их ежедневных обычных колебаний, такие события называются обострениями [1]. Обострение ХОБЛ является одной из лидирующих причин обращения больных за медицинской помощью [1, 3]. Обострения встречаются на любой стадии ХОБЛ, но по мере прогрессирования заболевания постепенно становятся все более частыми и тяжелыми [4, 5].
Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к длительному ухудшению (до несколько недель) показателей функции дыхания и газообмена [6], более быстрому прогрессированию заболевания [7], к значимому снижению качества жизни больных [8] и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение [3, 9]. Более того, обострения ХОБЛ приводят к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний [10, 11]. Тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти больных ХОБЛ [12, 13].
К лекарственным препаратам, уменьшающим число обострений у пациентов с ХОБЛ, относятся длительно действующие бета2-агонисты (ДДБА) и длительно действующие антихолинергические препараты, ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), комбинированные препараты (ИГКС/ДДБА), мукоактивные препараты и ингибиторы фосфодиэстеразы-4 [1].
ИГКС являются наиболее часто используемыми противовоспалительными препаратами для терапии ХОБЛ [14]. Длительная терапия ИГКС рекомендуется пациентам с ХОБЛ с высоким риском обострений, не контролируемых применением длительно действующих бронходилататоров [1]. В то же время при ХОБЛ не рекомендуется длительная монотерапия ИГКС, поскольку она менее эффективна, чем комбинация ИГКС и ДДБА [1]. Таким образом, с точки зрения современных рекомендаций комбинированная терапия ИГКС/ДДБА в настоящее время рекомендована как основная противовоспалительная терапия ХОБЛ [15–22]. Научное обоснование комбинации ИГКС и ДДБА вытекает из комплиментарных эффектов препаратов: ИГКС повышают экспрессию гена бета2-рецептора и уменьшают потенциал для развития десенситизации бета2-рецептора, в то время как бета2-агонисты активируют неактивные ГКС-рецепторы, делая их более чувствительными для стероид-зависимой активации [23].
В настоящее время во многих странах мира доступны два препарата, являющихся комбинацией ИГКС и ДДБА, — будесонид/формотерол и флутиказон/салметерол. Оба препарата снижают частоту обострений ХОБЛ и являются более эффективными в отношении данного показателя, чем каждый из соответствующих активных компонентов при приеме в виде монотерапии [15–18].
В исследовании TORCH комбинация салметерол/флутиказон снизила частоту cреднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 25%, по сравнению с плацебо, и это снижение было более значимым, чем при монотерапии теми же препаратами (различие на 15% — при терапии салметеролом и на 18% — при терапии флутиказоном) [18].
Аналогичные данные были получены в исследованиях, посвященных изучению у пациентов ХОБЛ эффективности терапии будесонидом/формотеролом [15, 16]. Длительная терапия данной комбинацией позволила уменьшить число обострений ХОБЛ, в среднем, на 24% [15, 16], а число больных, которых было необходимо пролечить комбинированным препаратом для предупреждения одного обострения (англ. number needed to treat — NNT), по сравнению с плацебо, составила 2,2–2,4 пациента [24].
Эффективность и безопасность данных фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА не сравнивалась в долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (РКИ). В популяционном, ретроспективном исследовании продолжительностью 1 год, проведенном в Канаде, было отмечено на 15% меньше обострений ХОБЛ, требующих приема оральных ГКС, в случае использования будесонида/формотерола, по сравнению с сочетанием салметерол/флутиказон [25].
Совсем недавно были опубликованы результаты ретроспективного, наблюдательного, популяционного исследования PATHOS, в котором проводилось сравнение влияния фиксированных комбинаций ИГКС/ДДБА — будесонида/формотерола (Симбикорт® Турбухалер®) и салметерола/флутиказона (Серетид® Мультидиск®) — на число обострений у пациентов с ХОБЛ [26].
Дизайн и результаты исследования PATHOS
В исследование PATHOS были включены 76 центров Швеции (что составляло около 8% всех центров оказания первичной медицинской помощи Швеции) [26]. Данные о пациентах с ХОБЛ были получены ретроспективно из медицинских карт больных и обязательных национальных регистров Швеции. Важно отметить, что не было исходно установленных критериев исключения. Пациенты, подходящие в соответствии с критериями для сопоставления, получали терапию фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА (будесонид/формотерол или салметерол/флутиказон). Пациенты наблюдались с 1999 г. до 2009 г., или до завершения терапии фиксированной комбинацией ИГКС/ДДБА, эмиграции или летального исхода. К обострениям ХОБЛ относились связанные с ХОБЛ случаи госпитализации, обращение в отделение неотложной терапии и назначение оральных ГКС или антибиотиков.
За время исследования был выявлен 21 361 пациент, который соответствовал критериям включения (диагноз ХОБЛ), из них у 9893 в медицинской карте имелись записи о назначении терапии ИГКС/ДДБА, и они подходили для парного сопоставления (7155 пациентов получали будесонид/формотерол и 2738 пациентов — салметерол/флутиказон) [26]. По результатам парного сопоставления (1:1) были получены две когорты по 2734 пациента со схожими характеристиками в каждой. После сопоставления не наблюдалось существенных различий между группами пациентов по демографическим характеристикам, спектру сопутствующих заболеваний и другим показателям. Средняя назначенная доза будесонида за период исследования составляла 568 ± 235 мкг/сутки, флутиказона — 783 ± 338 мкг/сутки. Исследование охватывало 19 170 пациенто-лет. Период последующего наблюдения составлял 3,5 ± 2,4 года.
После сопоставления показатели частоты обострений ХОБЛ в группах приема будесонида/формотерола и салметерола/флутиказона составляли 0,80 и 1,09 на одного пациента в год соответственно (то есть на 26,6% меньше обострений (отношение рисков (ОР) 0,74, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,69–0,79; р
С. Н. Авдеев, доктор медицинских наук, профессор
ФГБУ НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва
Астма-школа
Давайте разберемся с целями лечения и современнымарсеналом противоастматических препаратов. Итак, начнем с реальных целей терапии бронхиальной астмы. Кратко они сводятся к формуле: достижение контроля над астмой. И это справедливо для пациента любого возраста, с любой исходнойтяжестью состояния.
Контролируемая астма должна вести себя так, чтобы не напоминать о себеникакими симптомами как можно дольше. И опыт последних лет говорит о том, что этой высокой цели можно достичь у большинства пациентов. Только для этого необходимо всей семье поработать совместно (с лечащим врачом). А вот пассивное ожидание чудес (например, полного и окончательного исцеления или того, что ребенок «перерастет» свою болезнь) – не рекомендуется.
Итак, для сотрудничества нам понадобится общий язык и инструментысамоконтроля: дневник симптомов и пикфлоуметрии, регулярное заполнениеопросников АСТ и/или ACQ. Незнакомые слова? Обратитесь к статьям этого жераздела на нашем сайте или к своему лечащему врачу. А в рамках этоймаленькой статьи расскажу о двух группах противоастматичекихпрепаратов. Это – СРЕДСТВА БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ (1) и ПРЕПАРАТЫ СКОРОЙПОМОЩИ (2)*.
1. СРЕДСТВА БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ *
Врач назначает обычно сразу на длительный срок (месяцы!) с противовоспалительной целью, для ежедневного применения вне зависимостиот наличия/отсутствия проявлений астмы в данный момент, для профилактики, а не снятия бронхиальной обструкции. На эти лекарства и возлагаются главныенадежды по достижению контроля над астмой. Причем длительность ихприменения не ограничена, нет понятия «пройти курс лечения»: лекарственнаяподдержка может использоваться так долго, как будет в ней необходимость. Итак, к БАЗИСНЫМ относятся:
2. ПРЕПАРАТЫ СКОРОЙ ПОМОЩИ *
Как видите, универсального или идеального лекарства пока не обнаружено. Исследуются и внедряются в жизнь и новые группы средств. У каждогопрепарата, пусть даже отнесенного в одну группу, есть свои нюансыприменения, часто – свое устройство для ингаляции (дозированные аэрозольныеили порошковые ингаляторы, небулайзер), особенности действия, преимуществаи недостатки.
Рассказать обо всем сразу – просто нереально, да наверное и не нужно. Ведь мынаконец добрались до самого интересного. На чем же основан выборконкретного лекарства для конкретного пациента?
Клинические рекомендации по лечению астмы (международные – GINA, российские – Национальная программа) рекомендуют определенную ступеньтерапии в зависимости от того, достигнут ли контроль над астмой. Соответственно, на протяжении времени возможны и «шаги вниз» (то естьснижение доз, числа используемых препаратов) и «шаги вверх» по ступеням (тоесть наращивание терапии).
Необходимо учесть предыдущий индивидуальный опыт самого больного(переносимость, нежелательные явления, мнение об эффективности), правильность применения и удобство ингаляционного устройства, возможныевозрастные ограничения и ограничения по безопасности (у детей, у беременныхи кормящих мам), сопутствующие заболевания и их лечение медикаментами в данное время.
Желаю всем астматикам полного контроля!
* При написании названий препаратов даю первым международноенепатентованное наименование, а в скобках – коммерческие наименования.
Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития воспаления воздухоносных путей, до настоящего времени основной терапией для подавляющего большинства пациентов остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), дополняемые при необходимости, как правило, длительно действующими бета-2 агонистами (ДДБА) в составе комбинированных препаратов, либо другими препаратами, угнетающими воспаление воздухоносных путей. Традиционно противовоспалительная терапия – ИГКС, а также содержащие их в своем составе комбинированные препараты – назначалась в стандартных дозировках, а при необходимости купирования возникающих на фоне такой терапии симптомов бронхиальной астмы (БА) рекомендовалось использование коротко действующих бета-2-адреномиметиков. В случае их неэффективности терапия усиливалась за счет повышения дозы ИГКС, а при достижении эффекта и сохранении контроля БА на протяжении не менее чем 3 мес. снижалась (ступенчатый подход). Однако появление ДДБА с быстрым началом действия, прежде всего формотерола, привело к созданию нового режима противовоспалительной терапии, который получил название SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy). В статье представлен обзор последних клинических исследований эффективности SMART-терапии БА, включающей будесонид/формотерол в ингаляторе Турбухалер (Симбикорт).
Ключевые слова: бронхиальная астма, ингаляционные глюкокортикостероиды, длительно действующие бета-2-агонисты, SMART, Симбикорт, будесонид/формотерол.
Для цитирования: Фассахов Р.С. Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов // РМЖ. 2016. № 16. С. 1059–1064.
Для цитирования: Фассахов Р.С. Будесонид/формотерол в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы: от влияния на воспаление до терапии фенотипов. РМЖ. 2016;16:1059-1064.
SMART mode of budesonide / formoterol in asthma treatment: from influence on inflammation to phenotypes therapy
Institute of fundamental medicine and biology of Kazan (Volga) Federal University, Kazan
Recently a significant progress in understanding the mechanisms of airway inflammation has been observed. However main therapy for the vast majority of patients is still inhaled corticosteroids (ICS) and as a rule long-acting beta-2 agonist (LABA) in combined preparations, or other drugs depressing inflammation of airways. Traditionally, anti-inflammatory therapy (ICS), as well as combined drugs with ICS, are prescribed in standard doses. Symptoms of bronchial asthma (BA) can be additionally stopped with short-acting beta-2-agonists (on demand). In case of treatment failure the increase of ICS dose was recommended. After achieving the effect and maintaining asthma control for at least 3 months, the dose can be. decreased (graded approach). However, LABA appearance with rapid onset of action, particularly formoterol, led to creation of new regime of anti-inflammatory therapy, called SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy). The paper reviews recent clinical trials on effectiveness of SMART-treatment of asthma, including budesonide/formoterol in Symbicort Turbuhaler.
Key words: bronchial asthma, inhaled corticosteroids, long-acting beta-2-agonists, SMART, Symbicort, budesonide / formoterol.
For citation: Fassahov R.S. SMART mode of budesonide / formoterol in asthma treatment: from influence on inflammation to phenotypes therapy // RMJ. 2016. № 16. P. 1059–1064.
Статья посвящена возможностям применения будесонида/формотерола в режиме SMART в терапии бронхиальной астмы
Несмотря на существенный прогресс в понимании механизмов развития воспаления воздухоносных путей (ВП), до настоящего времени основной терапией для подавляющего большинства пациентов остаются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), дополняемые при необходимости, как правило, длительно действующими бета-2 агонистами (ДДБА) в составе комбинированных препаратов либо другими препаратами, подавляющими воспаление ВП.
Терапия комбинированными препаратами, содержащими в своем составе ИГКС и ДДБА, продемонстрировала высокую клиническую эффективность как в отношении симптомов бронхиальной астмы (БА), показателей проходимости бронхов, в снижении потребности в препаратах скорой помощи, так и в значительном снижении рисков последующих обострений заболевания, в т. ч. тяжелых, что дало основание для включения этой группы препаратов в качестве средств первой линии терапии в основополагающие руководства по терапии БА, среди которых наиболее авторитетным, включая коллектив экспертов, является GINA (Global Initiative For Asthma – Глобальная инициатива по астме) [1], регулярно публикуемые пересмотры которой служат основой для создания национальных руководств и клинических рекомендаций по диагностике и лечению БА в большинстве стран мира.
Традиционно противовоспалительная терапия – ИГКС, а также содержащие их в своем составе комбинированные препараты назначались в стандартных дозировках, с учетом фармакокинетики конкретных ИГКС и ДДБА, обычно 2 раза (реже – 1 раз) в сутки, а при необходимости купирования возникающих на фоне такой терапии симптомов БА рекомендовалось использование коротко действующих бета-2-агонистов (КДБА). В случае неэффективности терапия усиливалась за счет повышения дозы ИГКС, а при достижении эффекта и сохранении контроля БА на протяжении не менее 3-х месяцев – снижалась (ступенчатый подход). Однако появление ДДБА с быстрым началом действия, прежде всего формотерола, привело к созданию нового режима противовоспалительной терапии, который получил название SMART (Single Maintenance And Reliver Therapy) [2, 3]. При этом режиме комбинированный препарат, в состав которого входит ИГКС (в классических исследованиях – будесонид) в комбинациии с формотеролом, 160/4,5 мкг, в ингаляторе Турбухалер (Симбикорт), назначается в стабильной дозировке (1 или 2 дозы в день, в зависимости от выбранной ступени терапии), но в отличие от классической схемы, при необходимости купирования возникающих на фоне постоянной терапии симптомов, назначается не КДБА, а тот же самый комбинированный препарат. Рандомизированные клинические исследования [2–5] показали высокую эффективность и безопасность такого режима терапии, что позволило включить его в рекомендации GINA пересмотра 2014 г. в терапию начиная с 3-й ступени [1]. На основании результатов последующих исследований, включая проведенные в условиях реальной клинической практики, в последней версии GINA 2016 г. применение терапии в режиме гибкого дозирования еще более конкретизировано: согласно рекомендациям ведущих экспертов, на 3-й ступени предпочтительной терапией для взрослых и подростков является сочетание низкой дозы ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающего лечения плюс КДБА при необходимости или сочетание низкой дозы ИГКС (будесонид или беклометазона дипропионат) в комбинации с формотеролом – и как средство базисной терапии, и в качестве средства скорой помощи. При этом отмечается, что «для пациентов с наличием факторов риска терапия комбинацией ИГКС/формотерол значительно уменьшает количество обострений и обеспечивает сходные уровни контроля астмы при относительно более низких дозах ИГКС по сравнению с терапией фиксированными дозами ИГКС/ДДБА в качестве поддерживающей терапии или более высокими дозировками ИГКС в качестве монотерапии, с использованием КДБА по потребности в обоих последних режимах» (уровень доказательности A) [1].
При назначении на 4-й ступени терапия в режиме SMART стоит уже на 1-м месте: «комбинация ИГКС в низкой дозе плюс формотерол как для поддерживающей терапии, так и в качестве средства неотложной помощи» предлагается в качестве альтернативы «средней дозе ИГКС с ДДБА в качестве поддерживающей терапии и КДБА по потребности» (GINA, 2016). Кроме этого, указывается, что для взрослых и подростков с более чем одним обострением БА в течение предыдущего года терапия в режиме SMART более эффективна, со снижением количества обострений, чем терапия фиксированными дозами ИГКС/ДДБА или более высокими дозами ИГКС (уровень доказательности А). «Терапия в этом режиме комбинацией ИГКС/формотерол может начинаться с тех же дозировок, что и при 3-й ступени, с повышением поддерживающей дозы при необходимости» [1].
Таким образом, терапия в режиме SMART имеет четкие показания, соответствующие показаниям стандартной базисной терапии БА, и особенно предпочтительна у больных БА с повышенным риском обострений.
Понимание бронхиальной астмы как гетерогенного заболевания представляет новые возможности для повышения качества диагностики и позволяет индивидуализировать подход к терапии одного из наиболее распространенных обструктивных заболеваний легких. На спектр клинических проявлений и их выраженность оказывают существенное влияние различные факторы, включая основополагающие, такие как характер воспаления ВП, а также различные воздействия эндогенного и экзогенного характера – сопутствующие заболевания, склонность к обострениям, курение, неблагоприятные экологические условия и др. Отражением гетерогенности заболевания является активно разрабатываемая в настоящее время концепция о фенотипах бронхиальной астмы [6–9].
В этой связи представляют интерес проведенные в последние годы исследования, результаты которых позволяют по-новому, с точки зрения современных представлений взглянуть на использование в лечении БА комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART.
Влияние терапии в режиме SMART на воспаление ВП при БА
В связи с тем что терапия в режиме SMART приводит, как правило, к снижению суммарной дозы получаемых больным ИГКС, были высказаны предположения, что в результате этого снижается контроль воспаления ВП и ремоделирования бронхов [10, 11].
Однако проведенные в последние годы исследования не подтвердили этих опасений.
В исследовании К. Takeyama et al. больных БА, перенесших в анамнезе по крайней мере 1 обострение за предшествующий год, и получающих терапию ИГКС/ДДБА, рандомизировали на 2 группы: 1-я (32 человека) получала будесонид/формотерол 160/4,5 мкг по 2 дозы 2 раза в день по потребности, 2-я группа – ту же поддерживающую терапию, но сальбутамол по потребности, на протяжении 48 нед. [12]. Период времени до первого обострения в группе, получающей терапию в режиме SMART, был достоверно больше, а частота легких и тяжелых обострений, равно как и использование препаратов по потребности, было существенно ниже в группе, получавшей по потребности будесонид/формотерол, по сравнению с группой, получающей сальбутамол. Кроме того, отмечено значительное снижение уровня эозинофильного катионного белка и триптазы в сыворотке крови, и количества эозинофилов и тучных клеток в мокроте в группе поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом по потребности, что позволило авторам прийти к заключению о более выраженном противовоспалительном эффекте SMART-терапии.
В 12-месячном исследовании в реальной клинической практике сравнивали влияние терапии будесонидом/формотеролом 80/4,5 мкг через Турбухалер 2 вдоха в день и по потребности (54 пациента) и стандартной терапии (48 больных) на гиперреактивность бронхов и контроль БА [13]. К 12-му месяцу исследования уровень гиперреактивности бронхов снизился сопоставимо в сравниваемых группах, однако потребовавшаяся для этого среднесуточная доза ИГКС при SMART-терапии оказалась существенно ниже (326 мкг в эквиваленте беклометазона дипропионата, 95% ДИ: 254–399), чем в группе, получавшей стандартную терапию (798 мкг в эквиваленте беклометазона дипропионата, 95% ДИ: 721–875) (p 1,5) на средних дозах монотерапии ИГКС (беклометазон 800 мкг/сут, флутиказон 400 мкг/сут). Через 2 и 4 нед. терапии ACQ-5 значимо снизился в обеих группах, с достоверно лучшим показателем для группы SMART-терапии по сравнению с получавшими флутиказона фуроат/вилантерол (–0,28, p=0,02). ОФВ1 повышался в процессе терапии сопоставимо в обеих группах, но улучшение FEF25–75 среди получавших будесонид/формотерол было достоверно более значимым (+6,47%, p=0,045), равно как и потребность в использовании препаратов скорой помощи [15].
Опасения, которые высказываются по поводу самостоятельного принятия пациентом решения об увеличении приема комбинации ИГКС/формотерол при терапии в режиме SMART, касаются главным образом передозировки. В исследовании W. Boonsawat et al. [26] изучили контроль БА и возможность передозировки в условиях реальной клинической практики у 792 пациентов с БА, получавших терапию в SMART-режиме не менее 3-х месяцев. В этом многоцентровом исследовании средняя продолжительность терапии составила 28,2 мес., причем на использование будесонида/формотерола для купирования симптомов указали лишь 22,2% участвовавших в исследовании. Средний показатель ACT (Asthma Control Test) равнялся 22,5±3,0, превысив 20 (уровень, после которого БА считается контролируемой), у 685 (86,5%) из 792 включенных в исследование пациентов (95% ДИ: 84,1–88,9).
Обращения за неотложной помощью составили в среднем 0,18 на пациента в год, 3,16% больных были госпитализированы по крайней мере 1 раз в год, что составило 0,39 на пациента в год. При разделении больных на пациентов с контролируемой и неконтролируемой БА было показано, что при неконтролируемой БА частота госпитализаций существенно (почти в 10 раз) превышала таковую при контролируемой БА (АСТ>20) и составила 26,17 и 2,77% соответственно.
Средняя доза ИГКС составила 355,3±154,9 мкг/сут (95% ДИ: 344,5–366,1). Среди 792 больных с суммарным сроком наблюдения 2376 человеко-месяцев лишь 1 пациент указал на использование будесонида/формотерола суммарно более 12 доз в течение 3-х дней, что составило 0,015 дня на пациента в год (95% ДИ: 0,003–0,044), без каких-либо неблагоприятных последствий.
SMART у больных с частыми обострениями
В принятой на сегодня концепции определения уровня контроля бронхиальной астмы важная роль, наряду с оценкой симптомов, отводится и категоризации рисков неблагоприятных исходов [1], среди которых на 1-м месте стоят риски обострений заболевания, а современные классификации фенотипов выделяют особый фенотип астмы с риском тяжелых обострений.
В 24-недельном исследовании, проведенном в 4-х центрах первичной медико-санитарной помощи и одном госпитале в Новой Зеландии, 303 пациента (возраст 16–65 лет) с обострением БА были рандомизированы в соотношении 1:1, где первая группа (151 больной) получала терапию будесонидом/формотеролом в SMART-режиме (200/6 мкг по 2 вдоха 2 раза в день и по потребности), вторая (152 больных) – в стандартном режиме (будесонид/формотерол в той же дозировке и сальбутамол 100 мкг 1–2 вдоха по потребности) [27]. Первичной точкой являлся процент участников хотя бы c 1 эпизодом частого (более 8 ингаляций будесонида/формотерола или 16 доз сальбутамола по потребности) применения препаратов по потребности.
Существенных различий между группами по основной конечной точке не выявлено: доля больных с частым использованием препаратов по потребности среди получавших терапию в режиме SMART и стандартную терапию составило 84 (56%) против 68 (45%) соответственно (относительный риск (ОР) 1,24; 95% ДИ: 0,99–1,56; р=0,058), однако количество дней с частым использованием было существенно ниже в группе SMART-режима: в среднем 5,1 дня в группе сравнения. Суммарная средняя суточная доза ИГКС была выше у получавших терапию в SMART-режиме – 943,5 мкг/сут будесонида против 684,3 мкг/сут будесонида, р=0,006), однако терапия единым ингалятором привела почти к двукратному снижению потребности в системном приеме ГКС: в среднем 77,5 мг преднизолона против 126, 6 мг преднизолона в группе сравнения.
Одним из важных результатов явилось то, что у больных, получавших терапию в режиме SMART, за период исследования развилось существенно меньше тяжелых обострений БА – 35 против 66 в группе сравнения (р=0,004), что позволило авторам рекомендовать режим SMART как предпочтительный для взрослых пациентов с риском тяжелых обострений БА.
SMART у курящих больных БА
Одним из факторов, ухудшающих прогноз течения астмы, увеличивающих риск обострений, а также вероятность развития необратимой обструкции и снижения эффективности противовоспалительной терапии БА, является курение [1]. При этом исследования показывают, что в Европе среди страдающих астмой курят более трети (39%) больных [28], а количество курящих среди больных БА в США составляет 21% [29]. Ситуация приобретает парадоксальный характер в возрастной группе 18–35 лет: по данным американских исследователей, процент курящих среди больных БА здесь значительно выше, чем среди контингента не страдающего астмой – 27,6 и 20,4% соответственно [30]. Именно курение является одним из ведущих факторов в формировании фенотипа БА с необратимой обструкцией.
Изучение эффективности терапии с использованием комбинации будесонид/формотерол в качестве поддерживающей терапии и по потребности было проведено в рамках уже упоминавшегося выше открытого рандомизированного 6-месячного исследования, сравнивающего применение двух различных дозировок будесонида/формотерола в режиме SMART у больных с сохраняющимися, несмотря на терапию ИГКС или ИГКС/ДДБА, симптомами БА (EuroSMART) [31].
Среди включенных в исследование 8424 больных БА была выделена группа (886 человек) курящих пациентов моложе 40 лет, а также пациенты старше 40 лет со сроком курения не более 10 пачко-лет, которых сравнивали с подобранной группой некурящих больных со сходными характеристиками. Исходно у курящих пациентов были выявлены более низкие показатели ПСВ после приема бронхолитика, а также худшие показатели обратимости ПСВ, курящие пациенты чаще пользовались препаратами скорой помощи. При сравнении оценивали количество тяжелых обострений, а также контроль БА по показателям ACQ-5 по сравнению с исходным.
Через 6 мес. терапии количество тяжелых обострений существенно снизилось, но в сравниваемых группах практически не различалось: 48 среди курящих и 47 среди некурящих. Сравнение среднего времени до первого тяжелого обострения также не выявило различий в исследуемых группах. Изменение ACQ-5 было выражено значительнее в группе некурящих больных БА, чем в группе курящих. При сопоставлении двух используемых режимов поддерживающей терапии будесонидом/формотеролом (Симбикорт Турбухалер) было показано, что в режиме 2 дозы (по 160/4,5 мкг) 2 раза в день срок до первого тяжелого обострения был значительно продолжительнее, чем в режиме 1 доза 2 раза в день, у курящих пациентов в отличии от некурящих. У курящих больных БА снижение показателя ACQ-5, симптомы астмы, а также использование препарата по потребности и ночные пробуждения, связанные с БА, были также более выражены среди получавших 4 дозы (2 ингаляции 2 раза в день) по сравнению с получавшими 1 дозу 2 раза в день.
Терапия в режиме двух сравниваемых дозировок хорошо переносилась, при этом различия по частоте серьезных нежелательных явлений между курящими и некурящими больными отсутствовали.
Среди неблагоприятных последствий курения для течения БА выделяют увеличение риска обострений, в том числе тяжелых. Эффективность терапии с использованием комбинации будесонид/формотерол в режиме SMART изучили J. Pichler et al. [32]. Был проведен вторичный анализ открытого 24-недельного рандомизированного исследования 303 взрослых больных БА с высоким риском обострений, получавших будесонид/формотерол по 2 вдоха 2 раза в день и по потребности, и больных, получавших аналогичную дозировку будесонида/формотерола и сальбутамол в дозировке 100 мкг 1–2 раза в день) по потребности. По отношению к курению больные были разделены на 3 группы: курящие (59 человек), бросившие курить (97) и никогда не курившие (147). Результаты исследования показали, что количество больных с тяжелыми обострениями было ниже в группе получавших терапию в режиме SMART (ОР 0,45; 95% ДИ: 0,26–0,77; р=0,004), на основании чего авторы пришли к заключению, что терапия в режиме SMART является предпочтительной для больных с высоким риском обострений вне зависимости от отношения к курению. Вывод: терапия в режиме SMART эффективно улучшает симптоматику БА и, что особенно важно, достоверно снижает риск последующих обострений, в т. ч. тяжелых, у курящих пациентов, относящихся к группе риска по этому признаку.
Таким образом, анализ последних исследований показывает, что терапия c использованием комбинации будесонид/формотерол (Симбикорт) в режиме SMARТ эффективно подавляет воспаление ВП у больных БА, что приводит в условиях реальной клинической практики к уменьшению симптомов бронхиальной астмы и снижению количества обострений, а также улучшению качества жизни, в т. ч. у пациентов из групп риска.