что означает протонирование пиридинового кольца
Что означает протонирование пиридинового кольца
Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Илларионова Ю.В., Агафонова Н.А., Лаврентьева С.А, Иванов А.Н., Прянишникова А.С., Краснолобова Л.П.
Кафедра гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” Минздравсоцразвития России, Москва
Кислотозависимые заболевания (КЗЗ), в патогенезе которых существенную роль играет соляная кислота, являются самыми распространенными в практике гастроэнтеролога и встречаются более чем у 30 % населения России. Основными из них остаются гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), пептические язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, гастропатии, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-зависимые гастропатии), неязвенная диспепсия, хронический гастрит, панкреатит [1]. В настоящее время трудно представить терапию КЗЗ без использования ингибиторов протонной помпы (ИПП), в группу которых входят омепразол, эзомепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол.
Для пантопразола характерны высокая и стабильная биодоступность (77 %), которая способствует достижению максимального кислотосупрессивного эффекта начиная с первой принятой дозы препарата, а также постоянная линейная предсказуемая фармакокинетика, что позволяет поддерживать максимальный уровень депрессии кислотной продукции в течение всего времени приема препарата [4]. При этом более оптимальное ингибирование секреции соляной кислоты достигается при приеме 40 мг препарата утром, чем при приеме в той же дозе вечером [5]. По результатам суточного мониторирования интрагастрального уровня рН кислотодепрессивный эффект пантопразола в дозе 40 мг оказался более выраженным, чем омепразола в дозе 20 мг [6, 7], сходен с таковым при приеме лансопразола 30 мг/сут [8] и несколько ниже, чем при приеме двойной дозы (40 мг) эзомепразола [9]. В то же время антисекреторный эффект пантопразола существенно не различался при энтеральном или внутривенном его введении в дозе 40 мг [10].
Мы провели сравнительное исследование кислотосупрессивного эффекта эквивалентных доз оригинальных препаратов эзомепразола (Нексиум, Astra Zeneca) – 20 мг, рабепразола (Париет, Janssen-Cilag) – 20 мг и пантопразола (Контролок, Никомед) – 40 мг при энтеральном их приеме в 8 часов утра пациентами с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Результаты исследования представлены в таблице.
Таблица. Сравнительнаяоценка кислотодепрессивного эффекта эзомепразола, рабепразола и пантопразола
Таким образом, кислотодепрессивный эффект пантопразола (Контролока) существенно не отличался от других оригинальных ИПП – эзомепразола и рабепразола.
В клиническом плане помимо кислотодепрессивного эффекта чрезвычайно значимыми свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами, отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении, а также наличие лекарственной формы препарата для парентерального введения. Последняя необходима для профилактики и терапии стрессовых эрозивно-язвенных поражений и кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, предупреждения кислотоаспирационного синдрома во время анестезии, а также для лечения пациентов, для которых неприемлем энтеральный путь введения препарата (тошнота, рвота, диарея, стенозы пищевода, привратника, нарушения глотания и др.).
Известно, что ИПП, как и большинство других лекарств, метаболизируются в печени с участием ферментов системы цитохрома Р450, в частности изоэнзимов CYP2C19 и CYP3A4, в связи с чем они могут вступать во взаимодействия, изменяя фармакодинамические и фармакокинетические эффекты препаратов, принятых одновременно. При этом следует отметить, что пантопразол по сравнению с другими ИПП обладает меньшей аффинностью к этим изоферментам [11], следовательно, имеет наиболее узкий спектр лекарственных взаимодействий. В ряде фармакологических и клинических исследований показано, что пантопразол (Контролок) не взаимодействует с антацидами, антипирином, кофеином, клопидогрелом, оральными контрацептивами, этанолом, глибекламидом, левотироксином, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедепином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в лечении и профилактике эрозивноязвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получающих одновременно несколько препаратов [12]. Данные о лекарственных взаимодействиях оказались чрезвычайно важными при ведении кардиологических больных, получающих в течение длительного времени антиагреганты, антикоагулянты и другие препараты в сочетании с ИПП. В частности, показано, что среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда, одновременный прием клопидогрела и любого ИПП, кроме пантопразола, существенно увеличивает частоту развития повторного инфаркта миокарда в ранние сроки наблюдения [13, 14].
В настоящее время накоплен большой клинический опыт в использовании пантопразола в терапии КЗЗ. Имеется достаточно публикаций, посвященных оценке эффективности классической тройной антихеликобактерной терапии, в которую включался пантопразол в дозе 40 мг 2 раза в сутки в сочетании с приемом 2 раза в сутки двух препаратов из нижеперечисленных: амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг, метронидазол 400 или 500 мг в течение 7–14 дней. Частота эрадикации Helicobacter pylori (HP) с использованием тройной терапии, включившей пантопразол, варьировался в пределах 71–93,8 % при ITT (intention-to-treat)анализе (в расчете на всех пациентов, включенных для терапии по протоколу исследования) и 86–100 % при РР (реrрrоtосоl)-анализе (в расчете на пациентов, закончивших лечение по протоколу исследования). При этом группой авторов показано, что при использовании тройной терапии, включившей пантопразол, частота эрадикации была более эффективной, чем схема терапии, включившая омепразол [17] В то же время следует отметить, что на частоту эрадикации H. pylori влияет не столько выбор ИПП, сколько резистентность патогена к антибактериальному компоненту использованной схемы тройной терапии. Кроме того, следует учитывать, что эффективность антихеликобактерной терапии различается при различных клинических проявлениях НР-инфекции и штаммах H. pylori. Результаты ряда проведенных исследований свидетельствуют, что штаммы H. pylori, позитивные на цитокин-ассоциированный ген (CagA), чаще выявляемые у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, легче поддаются эрадикации, чем CagA-негативные, которые чаще обнаруживаются у пациентов с неязвенной диспепсией [18].
Результаты проведенных многочисленных исследований подтвердили эффективность пантопразола в лечении и поддержании ремиссии эрозивной и неэрозивной ГЭРБ. Так, в ходе рандомизированных двойных слепых или открытых исследований было установлено, что при лечении эрозивной ГЭРБ (степени II и III по Savary–Miller) эффективность пантопразола в дозе 40 мг/сут была сопоставимой с таковой омепразола в дозах 20 и 40 мг/сут, лансопразола 30 мг/ сут и эзомепразола 40 мг/сут, оказалась существенно выше по сравнению с эффективностью ранитидина в дозе 300 мг/сут или фамотидина 40 мг/сут [4, 19–22]. Аналогичные результаты были получены при использовании пантопразола в профилактике рецидивов ГЭРБ. Так, было показано, что пантопразол в дозе 20 или 40 мг/сут в течение 12–24 месяцев предотвращал развитие рецидивов рефлюксэзофагита у большинства пациентов, у которых на фоне ранее проведенной терапии было достигнуто заживление язв и эрозий слизистой оболочки пищевода. При этом в профилактической терапии эффективность 20 и 40 мг пантопразола существенно не различалась [23].
Пантопразол нашел широкое применение в терапии и профилактике НПВС-ассоциированных гастропатий. Так, в рандомизированном сравнительном исследовании D. Olteanu и соавт. было установлено, что через 4 недели от начала терапии рубцевание НПВС-ассоциированных язв наб людалось среди 87 % пациентов, принимавших пантопразол в дозе 40 мг/ сут и среди 75 % принимавших омепразол в дозе 20 мг/ сут. Через 8 недель язвы зарубцевались у всех пациентов, получавших вышеуказанные ИПП [24]. Высокая эффективность пантопразола в дозе 40 мг/сут в профилактике НПВС-ассоциированных гастропатий была подтверждена пациентами, у которых было достигнуто рубцевание ранее существующих язв и на момент начала профилактической терапии при эндоскопическом исследовании выявлялась нормальная или гиперемированная слизистая оболочка с наличием менее 5 очаговых петехий в верхних отделах желудочнокишечного тракта. Кроме того, имелся минимум один фактор риска развития эрозивно-язвенных поражений, к числу которых относятся гастрит или язвенная болезнь в анамнезе, применение одного или более НПВС, прием кортикостероидов или антикоагулянтов, пожилой возраст и др. [25].
Парентеральное введение ИПП является обязательным компонентом терапии, направленной на профилактику повторных кровотечений из язв желудка и двенадцатиперстной кишки после эндоскопического гемостаза. В многочисленных исследованиях было установлено, что внутривенное введение пантопразола существенно снижало частоту рецидивов кровотечений через 48 и 72 часа, число эпизодов переливания крови через 72 часа и смертность через 14 дней [26, 27].
Анализ литературных данных и результаты собственных исследований позволяют представить оптимальные схемы терапии основных КЗЗ с использованием пантопразола.
Неэрозивная ГЭРБ. Пантопразол назначают по 20 мг 1 раз в сутки (за 30 минут до завтрака) в течение 4–8 недель с последующим приемом в режиме “по требованию”.
Эрозивная ГЭРБ. Пантопразол принимают по 40 мг 1 раз в сутки (за 30 минут до завтрака) в течение 4–8 недель с переходом на поддерживающую терапию, предусматривающую ежедневный прием препарата в дозе 20 мг/сут 6–12 месяцев и в последующем прием “по требованию” в дозе 20 мг/ сут [28].
Современные схемы эрадикации H. pylori включают ИПП + 2 антибиотика, в большинстве случаев – в сочетании с препаратом висмута [29]. В качестве ИПП может быть использован пантопразол в дозе 40 мг 2 раза в сутки. Ниже представлено несколько схем, при назначении которых эрадикация H. pylori превышает 80 %.
Предлагаемые в настоящее время схемы терапии первой линии, как правило, являются четырехкомпонентными.
Эмпирическая терапия: пантопразол (Контролок) 40 мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг + тинидазол 500 мг или метронидазол 500 мг. Все препараты принимают дважды в сутки в течение 10–14 дней.
Последовательная терапия: пантопразол (Контролок) 40 мг + амоксициллин 1000 мг дважды в сутки в течение 5–7 дней, затем пантопразол (Контролок) 40 мг + кларитромицин 500 мг + тинидазол 500 мг или метронидазол 500 мг дважды в сутки в течение 5–7дней. Общая продолжительность терапии – 10–14 дней.
Висмутсодержащая квадротерапия: пантопразол 40 мг 2 раза в сутки + висмута субцитрат 240 мг + тетрациклина гидрохлорид 500 мг (оба 4 раза в сутки) + метронидазол 500 мг или тинидазол 500 мг 3 раза в сутки в течение 10, но предпочтительнее 14 дней. Другая схема: пантопразол (Контролок) 40 мг + амоксициллин 1000 мг + кларитромицин 500 мг + висмута субцитрат 240 мг. Все препараты принимают дважды в сутки в течение 10–14 дней.
При неэффективности вышеуказанных методов эрадикационной терапии предлагаются резервные схемы: ИПП + левофлоксацин 500 мг 1 раз в сутки + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки 14 дней или ИПП + рифабутин 150 мг + амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки 14 дней.
При язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori, продолжительность приема пантопразола 40 мг/сут состав ляет при дуоденальной язве 2–4, при желудочной – 4–8 недель.
Для профилактики развития стрессовых язв пантопразол (Контролок) назначают внутривенно по 40 мг каждые 12 часов до стабилизации состояния больного и перевода на энтеральное питание. В связи с тем что кислотоассоциированные поражения слизистой оболочки желудка возникают в течение 24 часов от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение Контролока должно начинаться сразу после поступления больного в палату интенсивной терапии, а при проведении плановых операций для профилактики кислотно-аспирационного синдрома – перед или во время анестезии [30].
По мере стабилизации состояния парентеральное введение препарата прекращают и больного переводят на энтеральный прием пантопразола по схеме “последняя инъекция + первая таблетка препарата”. В связи с разными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами ИПП (например, максимальный кислотодепрессивный эффект достигается при использовании пантопразола с приема первой дозы, а омепразола – на 7-е сутки) необходимо в пероральной терапии использовать пантопразол. В среднем для рубцевания стрессовых эрозивно-язвенных поражений требуется четырехнедельный курс терапии ИПП [31].
Таким образом, в настоящее время пантопразол (Контролок) является одним из эффективных ИПП, используемых в лечении КЗЗ. В связи с тем что различия между ИПП в отношении как их клинической эффективности в эквивалентных дозах, так и побочных эффектов, по-видимому, невелики, важным фактором, который влияет на выбор препарата, является его индивидуальная способность вступать в лекарственные взаимодействия. Особое значение это приобретает для лиц пожилого возраста, одновременно принимающих много медикаментов, а также для пациентов, использующих препараты с узким диапазоном терапевтического действия. В таких случаях предпочтение необходимо отдавать пантопразолу, для которого вероятность развития лекарственных взаимодействий является минимальной. Кроме того, наличие у данного препарата лекарственных форм как для энтерального, так и для внутривенного применения позволяет расширить показания к его применению и обеспечивает безопасный переход с парентерального на пероральный прием.
Литература
1. Modlin I, Sachs G. Acid related diseases. Biology and treatment. Schnetztor-Verlag Gmbh, Konstanz., 1998. 142 р.
2. Sachs G. Proton pump inhibitors and acid-related diseases. Pharmacotherapy 1997; 17(1):22–37.
3. Shin JM, Sachs G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors. Gastroenterology 2002; 123:1588–97.
4. Fitton A, Wiseman L. Pantoprazole: a review of its pharmacological properties and therapeutic use in acidrelated disorders. Drugs 1996; 5 (3):460–82.
5. Mussig S, Witzel L, Luhmann R, et al. Morning and evening administration of pantoprazole: a study to compare the effect on 24-hour intragastric pH. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9(6):599–602.
6. Dammann HG, Burkhardt F. Pantoprazole versus omeprazole: influence on meal-stimulated gastric acid secretion. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11(11):1277–82.
7. Geus WP, Mathot RA, Mulder PG, et al. Pharmacodynamics and kinetics of omeprazole MUPS 20 mg and pantoprazole 40 mg during repeated oral administration in Helicobacter pylori- negative subjects. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(8):1057–64.
8. Florent C, Forestier S. Twenty-four-hour monitoring of intragastric acidity: comparison between lansoprazole 30mg and pantoprazole 40mg. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9(2):195–200.
9. Simon B, Mueller P, Gatz G, et al. Equivalent effect of pantoprazole 40 mg o.d. and esomeprazole 40 mg o.d. on intra-esophageal pH in patients with symptomatic GERD abstract. Am J Gastroenterol 2001; 96(Suppl.):35.
10. Hartmann M, Ehrlich A, Fuder H, et al. Equipotent inhibition of gastric acid secretion by equal doses of oral or intravenous pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12(10):1027–32.
11. Reill L, Erhardt F, Fischer R, et al. Effect of oral pantoprazole on 24-hour intragastric pH, serum gastrin profile and drug metabolising enzyme activity in man – a placebo-controlled comparison with ranitidine (abstract no.F252). Gut 1993; 34(Suppl. 4):63.
12. Huber R, Hartmann M, Bliesath H, et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34(5):185–94.
13. Juurlink DN, Gomes T, Ко DT, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180:713–18.
14. Fontes-Carvalho R, Albuquerque А, Araujo С, et all. Omeprazole, but not pantoprazole, reduces the antiplatelet effect of clopidogrel: a randomized clinical crossover trial in patients after myocardial infarction evaluating the clopidogrel-PPIs drug interaction. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011; 23:396–404.
15. Andersson T, Cederberg C, Heggelund A. The pharmacokinetics of single and repeated once daily dose of 10, 20 and 40 mg omepra-zole as enteric coated granules. Drug Invest 1991; 3:45–52.
16. Tanaka M, Ohkubo T, Otani K, et al. Metabolic disposition of pantoprazole, a proton pump inhibitor, in relation to S-mephenytoin 4-hydrox-ylation phenotype and genotype. Clin Pharmacol Ther 1997; 62(6):619–28.
17. Dominguez-Martin A, Dominguez-Munoz A, Munoz S, et al. Efficacy of six days triple therapy with pantoprazole plus clarithromycin and amoxycillin versus omeprazole plus clarithromycin and amoxycillin for H.pylori eradica-tion (abstract no. G0438). Gastroenterology 1998; 15(114 Suppl. 2):107.
18. Broutet N, Marais A, Lamouliatte H, et al. cagA Status and eradication treatment outcome of anti-Helicobacter pylori triple therapies in patients with nonulcer dyspepsia. J Clin Microbiol 2001; 39(4):1319–22.
19. Eissele R, Gatz G, Hole U. Equivalent efficacy of pantoprazole 40 mg and esomeprazole 40 mg in patients with GERD. Can J Gastroenterol 2002; 16(Suppl. A):95.
20. Vicari F, Belin J, Marek L. Pantoprazole 40 mg versus omeprazole 20 mg in the treatment of reflux oesophagitis: results of a French multicentric double-blind comparative trial. Gastroenterology 1998; 15(114 Suppl. 2):324.
21. Koerner T, Schuetze R, Van Leendert R, et al. Comparable efficacy of pantoprazole 40mg vs. omeprazole MUPS 40mg in patients with GERD II/III. Gut 2002; 51 (III):166.
22. Dupas J-L, Houcke P, Samoyeau R. Pantoprazole versus lansoprazole in French patients with reflux esophagitis. French Collaborative Pantoprazole Study Group. Gastroenterol Clin Biol 2001;25(3):245–50.
23. Plein K, Hotz J, Wurzer H, et al. Pantoprazole 20 mg is an effective maintenance therapy for patients with gastro-oesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12(4):425–32.
24. Olteanu D, Balan C, Andronescu A, et al. Efficacy of pantoprazole as compared to omeprazole and misoprostol in NSAID associated gastric ulcer [abstract]. Gut 2000; 47(III):82.
25. Bianchi Porro G, Lazzaroni M, Imbesi V, et al. Efficacy of pantoprazole in the prevention of peptic ulcers, induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs: a prospective, placebo-controlled, double-blind, parallelgroup study. Dig Liver Dis 2000; 32(3):201–8.
26. Силуянов С.В., Смирнова Г.О., Лучинкин И.Г. Кровотечения из острых язв желудка и двенадцатиперстной кишки в клинической практике // РМЖ 2009. Т. 17, № 5. С. 347–53.
27. Schonekas H, Ahrens H, Pannewick U, et al. Comparison of two doses of intravenous pantoprazole in peptic ulcer bleeding [abstract no. P0121]. Gastroenterology 1999; 116(Suppl. V Pt 2):A104202.
28. Altana Pharma AG. Summary of product characteristics (SPC) pantoprazole 20 mg tablet [online]. Available from URL: www.altanapharma.com [Accessed 2002 Nov 8].
29. Rimbara Е, Fischbach LA, Graham DY. Optimal therapy for Helicobacter pylori infections. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:79–88.
30. Tryba M, Cook D. Current guidelines on stress ulcer prophylaxis. Drugs 1997; 54:581–96.
31. Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Илларионова Ю.В. и др. Ингибиторы протонной помпы в профилактике терапии стрессовых язв //Лечащий врач 2010. № 2. С. 52–5.
Ингибиторы протонной помпы в хирургической практике
И.М.Щербенков
Многопрофильная клиника «Центр эндохирургии и литотрипсии», Москва
Механизм действия ИПП
1). При нейтральном рН ИПП представляют собой стабильные липофильные слабые основания, фармакологически неактивные. Являясь слабыми основаниями, ИПП легко проникают из плазмы крови в кислую среду секреторного канальца париетальной клетки в непосредственной близости к молекуле-мишени. Там бензимидазолы претерпевают ряд изменений: происходит их протонирование и превращение в тетрациклический сульфенамид. Таким образом, из предшественника (пролекарство) они переходят в свою функциональную форму. Для активации бензимидазолов важны кислые значения рН, которые должны быть ниже рКа для азота пиридинового кольца.
Фармакокинетика ИПП
Абсорбция и распределение
В клиническом плане наряду с антисекреторным эффектом чрезвычайно важными свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами и отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении. По этим параметрам выделяется пантопразол, у которого потенциал лекарственных взаимодействий значительно уже, чем у других представителей группы ИПП. Способность пантопразола взаимодействовать с другими одновременно введенными препаратами очень мала из-за его низкого аффинитета к метаболизирующему изоферменту цитохрома Р-450 и проходящей во II фазе реакции конъюгации. Так, в ряде клинических исследований показано, что пантопразол не взаимодействует с рядом препаратов (антацидные препараты, кофеин, оральные контрацептивы, этанол, глибекламид, левотироксин, метопролол, пироксикам, теофиллин, амоксициллин, кларитромицин, диклофенак, напроксен, диазепам, карбамазепин, дигоксин, нифедипин, варфарин, циклоспорин и др.), что позволяет использовать его в комплексном лечении у больных в критических состояниях, для поддержания жизненных фукнций которых требуется применение широкого ассортимента лекарственных средств.
1) Начиная с первой дозы, Контролок (пантопразол) обладает высокой биодоступностью (77 %).
Благодаря высокой биодоступности начиная с первого приема, пантопразола быстро оказывает выраженное подавление секреции соляной кислоты. Например, в течение первых 3 суток лечения препаратом Контролок (40 мг) отмечено более быстрое проявление действия и более выраженное снижение желудочной кислотной секреции, чем при лечении омепразолом (20 мг).
2) Контролок обладает постоянной линейной предсказуемой фармакокинетикой.
При удвоении дозы ИПП, имеющих нелинейную фармакокинетику, их концентрация в сыворотке крови буде либо ниже, либо выше ожидаемой, т. е. она непредсказуема. Это может привести к неадекватному контролю секреции кислоты или оказать влияние на безопасность использования препарата.
Применение пантопразола, обладающего линейной фармакокинетикой, дает возможность оптимального лечения, которое соответствует тяжести заболевания и общему состоянию больного.
3) Контролок длительно подавляет образование соляной кислоты, что дает возможность добиться снижения ее секреции на протяжении суток
Контролок обладает самым длинным полупериодом угнетения секреции соляной кислоты (до 45,9 ч) по сравнению с омепразолом (до 27,5 ч) и лансопразолом (до 12,9 ч). Это обусловлено специфическим связыванием его с расположенным в 822 положении цистеином, который погружен в транспортный домен желудочного кислотного насоса. Связывание именно с этой аминокислотой определяет самое длительное действие пантопразола по сравнению с другими ИПП. Это является важным фактором, поскольку восстановление продукции кислоты полностью зависит от самообновления белков протонного насоса.
4) Необходимость в удвоении дозы Контролока возникает намного реже, по сравнению с другими ИПП, что снижает расходы на приобретение препарата и уменьшает число посещений врача в связи с неэффективностью лечения.
Многолетний клинический опыт показывает, что 40 мг пантопразола являются идеальной дозой для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта. При лечении 20 мг омепразола или 30 мг лансопразола удваивать дозы приходится значительно чаще, чем при использовании пантопразола. Повышение доз ведет к повышению расходов на лечение.
По сравнению с другими ИПП пантопразол, благодаря специфичности I и II фаз биотрансформации, в меньшей степени влияет на систему цитохрома Р-450.
В частности, он в меньшей степени угнетает систему цитохрома Р-450, чем омепразол или лансопразол.
Для предотвращения этих неблагоприятных последствий (вне зависимости от количества одновременно принимаемых лекарств) предпочтительно принимать препарат, потенциально слабо взаимодействующий с другими медикаментами. Для блокады кислотной продукции препаратами выбора являются ИПП, вводимые парентерально, такие как Контролок, назначаемый по 40 мг каждые 12 ч. Так как кислотоассоциированные поражения слизистой оболочки желудка возникают в течение 24-48 ч от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение ИПП должно начинаться сразу же после поступления больного в отделение интенсивной терапии. Парентеральное введение ИПП жизненно необходимо больным при невозможности их перорального приема и нарушения всасывания (рвота, диарея), при гастроинтестинальном кровотечении, для профилактики кислотно-аспирационного синдрома во время проведения анестезии, а также для проведения дифференциального диагноза при наличии загрудинных болей. По мере стабилизации состояния больного и его перевода на энтеральное питание инъекционное введение ИПП отменяют и назначают их пероральный прием, продолжительность которого и суточную дозу определяют индивидуально.
Применение ИПП в хирургической практике
Одними из актуальнейших проблем современной неотложной хирургии являются профилактика и лечение острых эрозий и язв ЖКТ, а также желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), обусловленных стрессовым повреждением, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Основным методом лечения ЖКК является эндоскопический гемостаз, однако у 15-20% больных он неэффективен. В многочисленных исследованиях и метаанализах, проведенных в последние годы, показано, что исходы лечения ЖКК значительно улучшаются при сочетании эндоскопических методов терапии с фармакологическими. Среди лекарственных средств оптимальные условия для прекращения процессов деструкции в язвенном кратере создают ИПП. Преимущества ИПП перед антисекреторными препаратами других групп обусловлены их фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами и подтверждены результатами клинических исследований и метаанализов. Патогенетической основой для применения ИПП у больных с язвенными кровотечениями является нарушение тромбообразования в условиях повышенной кислотности. Соляная кислота нарушает формирование тромбов путем ингибирования агрегации тромбоцитов и усиления их дезагрегации, а также ускоряет тромболизис за счет кислотостимулированного пепсинового механизма. Ингибирование секреции кислоты облегчает образование тромбов и угнетает фибринолиз. Таким образом, быстрое и сильное угнетение продукции соляной кислоты и пепсина является необходимым условием для остановки кровотечения. Более того, для профилактики раннего рецидива критически важно длительное поддержание внутрижелудочного pH на уровне не ниже 6,0. Единственным практически возможным способом достижения этого является постоянная внутривенная инфузия ИПП. Антисекреторные средства других фармакологических групп, включая антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, не позволяют достичь этой цели.
Стрессовые язвы
Сепсис, шок различной этиологии, обширные операции (особенно связанные с трансплантацией органов), тяжелые ранения, обширная травма или ожоги, синдром полиорганной дисфункции, дыхательная недостаточность и проведение длительной (>48 ч) искусственной вентиляции легких (ИВЛ), коагулопатия являются факторами риска развития стрессовых эрозивно-язвенных повреждений ЖКТ (стресс-обусловленное повреждение слизистой оболочки ЖКТ, «stress-related mucosal damage», стресс-повреждения слизистой оболочки желудка).
Статистика показывает, что частота стрессовых язв в последние годы увеличивается, что связывается с ростом стрессовых ситуаций, тяжелого травматизма, а также улучшением диагностики и интенсивным лечением больных. Стрессовые язвы чаще всего локализуются в теле желудка, реже в его антральном отделе и луковице ДПК. Обычно острые язвы бывают множественными и их диаметр не превышает 1 см.
Эрозии и язвы встречаются более чем у 50% пациентов перечисленными состояниями. К группе «высокого риска» относят больных с черепно-мозговой травмой, тетра-плегией, анамнезом язвенной болезни; пациентов, принимающих лекарственные средства с ульцерогенным действием на ЖКТ (НПВП, кортикостероиды). Стресс-повреждения слизистой оболочки желудка возникают в 75-100% случаев в течение первых суток после поступления больного в отделение интенсивной терапии и реанимации (ОИТР). Но не всегда эти язвы диагностируются. Достаточно часто они излечиваются самостоятельно при стабилизации состояния больного и лечении основного заболевания. Опасность стрессовых язв состоит в возможности возникновения опасных для жизни осложнений: массивных кровотечений из язв или перфорации язвы с развитием воспаления брюшины (перитонит).
Б.Р.Гельфанд и соавт. (2004 г.) полагают, что наиболее выраженные нарушения микроциркуляции у больных в ряде тяжелых состояний возникают именно в проксимальных отделах пищеварительной трубки вследствие наибольшего содержания в их артериях а-адренорецепторов. В этой связи основными причинами возникновения гастродуоденальных стресс-язв являются локальная ишемия, активация свободнорадикального окисления при недостаточности систем антиоксидантной защиты, снижение содержания простагландина Е1, которые реализуются возникновением очагов типичных ишемических некрозов. Восстановление регионарного кровообращения после длительной гипоперфузии вызывает неокклюзионное нарушение спланхнического кровотока, что, приводя к реперфузионному синдрому, еще больше усугубляет повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.
Симптомы и течение острых язв желудка полиморфны, могут протекать определенное время бессимптомно, маскируясь клиническими проявлениями основного заболевания (инфаркт миокарда, травма, ожоговая болезнь и т.д.), могут наблюдаться боли в животе и диспепсические явления неопределенного характера, иногда заболевание протекает с типичной симптоматологией язвенной болезни.
Острые эрозии и язвы также протекают бессимптомно и выявляются, как правило, при возникновении массивного кровотечения (рвоты кровью или кофейной гущей, примеси крови в отделяемом по назогастральному зонду, мелены или гематохезии). Характерна редкость болевого синдрома, в то время как развитие ЖКК при стрессовых гастродуоденальных язвах достигает, по данным разных авторов, 80%. У 36% больных со стрессовыми язвенными поражениями наблюдается прободение язвы. Клиническая картина массивного ЖКК, которое сопровождается нестабильной гемодинамикой, анемией, необходимостью в гемотрансфузии, развивается у 3,5% больных, находящихся на длительной ИВЛ. В комплексе интенсивной терапии у таких пациентов используют в первую очередь ИПП и гастропротекторы.
Острые ЖКК как осложнение язвенной болезни желудка и ДПК
Острые ЖКК как осложнение язвенной болезни желудка и ДПК составляют 20-60% от всех кровотечений из верхних отделов ЖКТ, летальность при этом достигает 6-14%. Эндоскопическое исследование с проведением гемостаза является стандартом лечения больных с ЖКК. Повторные эпизоды кровотечения, возникающие в 4-30% случаев после эндоскопического гемостаза, обусловливают высокую летальность.
В исследованиях in vitro показано, что образование кровяного сгустка происходит эффективнее, а его растворение протеолитическими ферментами замедляется в условиях высоких значений рН. Пепсин растворяет тромбы, находящиеся на поверхности кратера язвы, и его активность является рН-зависимой. Кроме того, in vitro функция тромбоцитов существенно нарушается при низких значениях pH. Не менее важным патофизиологическим фактором в развитии острых язв ЖКТ и ЖКК считается общее время (при 24-часовой рН-метрии), в период которого pH внутри желудка регистрируется на уровне выше 4. Увеличение этого интервала сопровождается снижением частоты случаев повреждения слизистой оболочки ЖКТ и частоты ЖКК. Все это дает полное основание для назначения ИПП.
Применение ИПП при таком осложнении язвенной болезни желудка и язвенной болезни ДПК, как кровотечение, приводит к значительному снижению частоты ЖКК. O.Schaffalizky и соавт. показали, что внутривенное введение ИПП, а затем прием per os с 3-го по 21-й дни по сравнению с плацебо приводило к значительному сокращению пребывания больного в стационаре, снижению продолжительности и интенсивности кровотечения, частоты переливаний крови, уменьшению частоты оперативных вмешательств и дополнительных эндоскопических манипуляций.
Медленное капельное венозное кровотечение из язвы возможно остановить у значительного числа пациентов с помощью внутривенного введения ИПП.
Струйное артериальное кровотечение из язвы не поддается эффективной остановке при использовании как ИПП, так и любых других антисекреторных препаратов, и такие пациенты должны быть оперированы. ИПП нельзя рассматирвать в качестве альтернативы хирургического или эндоскопического гемостаза. По-видимому, для остановки кровотечения эти препараты целесообразно использовать у пациентов, которым в силу каких-либо причин невозможно провести эндоскопическую остановку кровотечения, а тяжесть их состояния, обусловленная в первую очередь сопутствующей и возрастной патологией, делает риск оперативного вмешательства чрезвычайно высоким.
Профилактики рецидива кровотечений
Своевременная диагностика и проведение профилактики рецидива кровотечений входят в компетенцию врача ОРИТ.
К абсолютным критериям угрозы рецидива язвенного кровотечения относятся:
1. Большая каллезная язва (размеры более 3 см для язвы желудка и более 2 см для дуоденальной язвы) как источник кровотечения.
2. Уровень гемоглобина ниже 50 г/л при поступлении больного в стационар.
Если пациент пожилого и старческого возраста с тяжелой сопутствующей патологией, риск оперативного вмешательства крайне высок. Проводимое в таких случаях консервативное лечение должно рассматриваться как вынужденная мера. К группе препаратов, позволяющих адекватно поддерживать рН внутри желудка в необходимом интервале значений и демонстрирующих высокую клиническую эффективность в зарубежных и отечественных исследованиях, относят только ИПП.
ЖКК на фоне приема НПВП
Предупреждение НПВП-гастропатии и ее осложнений предполагает тщательный учет показаний и противопоказаний к назначению НПВП, профилактическое применение антисекреторных препаратов [28]. ИПП являются препаратами выбора в лечении язв, вызванных приемом НПВП. Осложнения, связанные с применением различных ульцерогенных препаратов, могут быть предупреждены приемом ИПП, блокаторов Н2-рецепторов гистамина, цитопротективных препаратов. Доказано, что Н2-блокаторы предупреждают развитие язвы ДПК, но не желудка; сукральфат также не предупреждает развитие острой язвы желудка, а данные в отношении язв ДПК спорны. Только ИПП предотвращают развитие язв желудка и ДПК. Их применение позволяет быстро и надежно стабилизировать значения рН в интервале, превышающем 5,5. Для профилактики развития повреждений ЖКТ прием ИПП рекомендуется пациентам, длительно принимающим НПВП и имеющим факторы риска, способные привести к массивным и рецидивирующим ЖКК.
Предоперационная подготовка больных
В рамках хирургической тактики лечения больных язвенными гастродуоденальными кровотечениями часть пациентов подлежит срочным оперативным вмешательствам в связи с высокой угрозой рецидива язвенного кровотечения. Короткая предоперационная подготовка этих больных проводится, как правило, в течение 12-24 ч и направлена на нормализацию волемических показателей (переливание растворов кристаллоидов, препаратов крови), коррекцию сопутствующих нарушений, подготовку кишечника и рациональную антибиотикопрофилактику.
Благодаря мощному кислотоподавляющему действию ИПП целесообразность их назначения для профилактики рецидива кровотечения пациентам этой группы очевидна.
В рамках короткой предоперационной подготовки терапия ИПП проводится в течение 12-24 ч и продолжается в раннем послеоперационном периоде.
Выводы
ИПП в хирургической гастроэнтерологии целесообразно использовать в следующих ситуациях: