что означает рандомизированное исследование
Рандомизированное контролируемое исследование в медицине
Введение в доказательную медицину
Читая статьи, и получая консультации на нашем сайте, вы част.
Это означает, что выпуская новый лекарственный препарат, новый метод диагностики или лечения, компания-производитель должна проверить как эффективность, так и безопасность своего метода исследования или лечения, проведя рандомизированное контролируемое исследование (РКИ).
На схеме показана т.н. пирамида доказательности. Как видите РКИ занимает первое место в этой иерархической системе.
Что же означают эти три слова в данном методе клинического анализа: рандомизированное контролируемое исследование?
Рандомизированное – означает, что решение о том, в какую группу попадет пациент, в испытательную (ту, в которой будут испытывать новый метод), традиционную (ту, в которой будет использоваться общепринятое лечение данного заболевания) или в контрольную (ту, в которой будут использовать плацебо, то есть «пустышку») принимается совершенно случайным образом.
Контролируемое – означает, что в исследовании обязательно будет осуществляться контроль, путем сравнения с традиционным методом лечения, или с группой плацебо.
Исследование – напоминает, что препарат проходит испытание, в ходе которого он обязан показать как свою эффективность в лечении этой патологии, так и свою безопасность, в противном случае ему никогда не попасть в аптеки.
Почему в клинических исследованиях требуется рандомизация?
Случайный отбор кандидатов крайне важен, поскольку в противном случае, если мы предоставим пациенту или врачу выбирать, в какую группу поместить участника исследования, это может сильно исказить полученные результаты.
Благодаря рандомизации мы избавляемся от всякой предвзятости и делаем группы максимально однородными: по полу, возрасту, анамнезу, длительности заболевания, осложнениям, сопутствующим заболеваниям и т.д., чтобы сократить количество искажений результатов исследования от посторонних факторов до минимума.
Скажем, если врач очень хочет получить положительные результаты от изобретенного им препарата, он может сознательно или неосознанно помещать более тяжелых пациентов в группу плацебо (т.е. в группу контроля), а менее тяжелых пациентов – в группу, получающую экспериментальный препарат. Тогда он гарантированно получит в экспериментальной группе лучшие показатели лечения, но таким показателям совсем нельзя будет доверять.
А теперь представьте себе, что врач не просто хотел бы получить хорошие результаты, но и подкуплен фармацевтической компанией, напрямую заинтересованной в самых положительных результатах исследования их нового препарата. В таком случае ставки очень высоки, и финансовые потоки – тоже. Именно поэтому, проводя тщательную рандомизацию пациентов, мы исключаем не только любую предвзятость, но и любое случайное искажение.
Зачем клинические испытания «контролируются»?
Исследование случай-контроль
Исследование типа «случай-контроль» является одной.
Еще одним обязательным свойством исследования, увеличивающим степень контроля, является наличие достаточно большого количества участников исследования. Это необходимо, чтобы случайные различия и необычные случаи не оказывали большого влияния на полученные результаты.
Контрольная группа обычно получает плацебо: это препарат-пустышка, который выглядит, пахнет, имеет вкус идентичный настоящему препарату, однако не содержит действующего вещества.
ЭФФЕКТ ПЛАЦЕБО (PLACEBO EFFECT) — как правило (но не обязательно или не всегда), благоприятный эффект, приписываемый пациентами лекарственному средству или лечению, назначенному лечащим врачом. Ощущаемое благоприятное действие плацебо связано с ожиданием эффекта от лечения, например, из-за внушения. Подробнее об эффекте плацебо.
Сравнение со стандартным лечением
Помимо группы плацебо, сравнение нередко происходит с группой, получавшей стандартное и общепринятое при изучаемой патологии, лечение. Целью такого сравнения является определить, каковы преимущества и каковы риски экспериментальной терапии по сравнению со стандартной.
Тот факт, что новый препарат оказывает терапевтический эффект при данном заболевании – недостаточен для его одобрения и широкого использования. Он должен быть более эффективен и/или более безопасен, нежели стандартная общепринятая терапия, хотя бы в некоторых случаях, при определенных известных условиях.
Кроме всего этого, немаловажным является стоимость новой терапии, в сравнении со стоимостью стандартного лечения. Если препарат менее эффективен, но значительно более дешев – это может стать аргументом в его пользу.
Непрактичность и неэтичность плацебо в некоторых РКИ
Оценка качества медицинской информации
Не все медицинские исследования предоставляют одинаково наде.
Если подобные препятствия не позволяют провести РКИ, то для такого исследования выбирается иной, более подходящий дизайн. Решение о допустимости проведения РКИ принимается специальным этическим комитетом. Клиническое испытание не может быть начато без одобрения этого комитета
Участники, включенные в РКИ, отличаются друг от друга известными и неизвестными способами, которые могут повлиять на результаты исследования, но при этом не подлежат прямому контролю. Путем случайного распределения участников по сравниваемым препаратам рандомизированное контролируемое исследование позволяет статистически контролировать эти влияния. При условии, что оно хорошо спроектировано, проведено должным образом и включает достаточное количество участников, рандомизированное контролируемое исследование может обеспечить достаточный контроль над этими смешивающими факторами, чтобы провести полезное сравнение изученных методов лечения.
СОДЕРЖАНИЕ
Определение и примеры
История
Этика
Варианты метода РКИ могут также создавать культурные эффекты, которые до конца не изучены. Например, пациенты с неизлечимыми заболеваниями могут присоединиться к испытаниям в надежде на выздоровление, даже если лечение вряд ли будет успешным.
Регистрация пробной версии
В 2004 году Международный комитет редакторов медицинских журналов (ICMJE) объявил, что все испытания, включенные в набор после 1 июля 2005 года, должны быть зарегистрированы до рассмотрения для публикации в одном из 12 журналов-членов комитета. Тем не менее, пробная регистрация может происходить с опозданием или вообще не происходить. Медицинские журналы медленно адаптируют политику, требующую обязательной регистрации клинических испытаний в качестве предварительного условия для публикации.
Классификации
По дизайну исследования
По интересующему результату (эффективность против эффективности)
РКИ можно разделить на «объяснительные» или «прагматические». Пояснительные РКИ проверяют эффективность в условиях исследования с тщательно отобранными участниками и в строго контролируемых условиях. Напротив, прагматические РКИ (pRCT) проверяют эффективность в повседневной практике с относительно невыбранными участниками и в гибких условиях; Таким образом, прагматичные РКИ могут «информировать о решениях о практике».
По гипотезе (превосходство против неполноценности против эквивалентности)
Рандомизация
Преимущества правильной рандомизации в РКИ включают:
Однако эмпирические доказательства того, что адекватная рандомизация меняет исходы по сравнению с неадекватной рандомизацией, обнаружить трудно.
Процедуры
Идеальная процедура рандомизации должна достичь следующих целей:
Однако ни одна процедура рандомизации не отвечает этим целям в любых обстоятельствах, поэтому исследователи должны выбирать процедуру для данного исследования, исходя из ее преимуществ и недостатков.
Простой
Это обычно используемая и интуитивно понятная процедура, похожая на «многократное подбрасывание монеты». Также известная как «полная» или «неограниченная» рандомизация, она устойчива как к выборке, так и к случайным ошибкам. Однако его основным недостатком является возможность несбалансированного размера групп в небольших РКИ. Поэтому он рекомендуется только для РКИ с участием более 200 человек.
Ограниченный
Адаптивная
В РКИ использовались как минимум два типа процедур «адаптивной» рандомизации, но гораздо реже, чем простая или ограниченная рандомизация:
Сокрытие распределения
«Сокрытие распределения» (определяемое как «процедура защиты процесса рандомизации, чтобы назначенное лечение не было известно до того, как пациент будет включен в исследование») важен в РКИ. На практике клиническим исследователям в РКИ часто бывает трудно сохранять беспристрастность. Существует множество историй о том, как исследователи подносили запечатанные конверты к свету или обыскивали офисы, чтобы определить групповые задания, чтобы продиктовать назначение их следующему пациенту. Такая практика привносит систематическую ошибку отбора и факторы, мешающие (и то, и другое следует свести к минимуму с помощью рандомизации), что может исказить результаты исследования. Адекватное сокрытие распределения должно помешать пациентам и исследователям выявить назначение лечения после того, как исследование началось и после его завершения. Связанные с лечением побочные эффекты или нежелательные явления могут быть достаточно специфичными, чтобы их можно было отнести к исследователям или пациентам, тем самым внося систематическую ошибку или влияя на любые субъективные параметры, собранные исследователями или запрошенные у субъектов.
Размер образца
Ослепление
РКИ может быть слепым (также называемым «замаскированным») с помощью «процедур, не позволяющих участникам исследования, лицам, осуществляющим уход, или специалистам по оценке результатов узнать, какое вмешательство было проведено». В отличие от сокрытия распределения, ослепление иногда неуместно или невозможно выполнить в РКИ; например, если РКИ включает лечение, в котором необходимо активное участие пациента (например, физиотерапия ), участники не могут быть скрыты от вмешательства.
Традиционно слепые РКИ классифицируются как «одинарные слепые», «двойные слепые» или «тройные слепые»; однако в 2001 и 2006 годах два исследования показали, что эти термины имеют разное значение для разных людей. Заявление CONSORT 2010 указывает, что авторы и редакторы не должны использовать термины «одинарный слепой», «двойной слепой» и «тройной слепой»; вместо этого в отчетах о слепых РКИ следует обсуждать: «Если это было сделано, кто был слепым после назначения вмешательств (например, участники, поставщики медицинских услуг, те, кто оценивал результаты) и как».
РКИ без ослепления называются «неслепыми», «открытыми» или (если вмешательством является лекарство) « открытыми ». В 2008 году исследование пришло к выводу, что результаты неслепых РКИ имели тенденцию иметь тенденцию к положительному эффекту только в том случае, если результаты РКИ были субъективными, а не объективными; например, в рандомизированном контролируемом исследовании методов лечения рассеянного склероза неврологи без ослепления (но не неврологи с ослеплением) считали, что лечение было полезным. В прагматических РКИ, хотя участники и поставщики часто не ослеплены, «все же желательно и часто возможно ослепить оценщика или получить объективный источник данных для оценки результатов».
Анализ данных
Типы статистических методов, используемых в РКИ, зависят от характеристик данных и включают:
Независимо от используемых статистических методов, важные соображения при анализе данных РКИ включают:
Отчетность о результатах
КОНСОРТ 2010 Заявление является «на основе фактических данных, минимальный набор рекомендаций по РКИ отчетности.» Контрольный список CONSORT 2010 содержит 25 пунктов (многие с подпунктами) с упором на «индивидуально рандомизированные, двухгрупповые, параллельные испытания», которые являются наиболее распространенным типом РКИ.
Для других дизайнов исследований РКИ были опубликованы « Расширения CONSORT », некоторые примеры:
Относительная важность и наблюдательные исследования
Два исследования, опубликованные в The New England Journal of Medicine в 2000 году, показали, что обсервационные исследования и РКИ в целом дали аналогичные результаты. Авторы результатов 2000 г. подвергли сомнению мнение о том, что «обсервационные исследования не должны использоваться для определения доказательной медицинской помощи» и что результаты РКИ являются «свидетельством высшей степени». Однако исследование 2001 года, опубликованное в журнале Американской медицинской ассоциации, пришло к выводу, что между наблюдательными исследованиями и рандомизированными контролируемыми исследованиями очень часто встречаются несоответствия, не являющиеся случайными, и различия в оценочной величине лечебного эффекта.
Две другие линии рассуждений ставят под сомнение вклад РКИ в научное знание помимо других типов исследований:
Интерпретация статистических результатов
Экспертная оценка
Преимущества
Известные РКИ с неожиданными результатами, которые способствовали изменениям в клинической практике, включают:
Недостатки
Во многих статьях обсуждаются недостатки РКИ. Среди наиболее часто упоминаемых недостатков:
Время и затраты
На проведение РКИ требуется несколько лет, прежде чем оно будет опубликовано; таким образом, данные ограничены медицинским сообществом в течение долгих лет и могут быть менее актуальными на момент публикации.
Поддерживать РКИ в течение многих лет или десятилетий, которые были бы идеальными для оценки некоторых вмешательств, обходится дорого.
Опасности конфликта интересов
В исследовании 2011 года, проведенном для выявления возможных конфликтов интересов в основных исследованиях, используемых для медицинских метаанализов, было проанализировано 29 метаанализов и обнаружено, что конфликты интересов в исследованиях, лежащих в основе метаанализов, раскрывались редко. 29 метаанализов включали 11 из журналов по общей медицине; 15 из специализированных медицинских журналов и 3 из Кокрановской базы данных систематических обзоров. 29 метаанализов рассмотрели совокупность 509 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Из них 318 РКИ сообщили об источниках финансирования, при этом 219 (69%) профинансированы отраслью. 132 из 509 РКИ сообщили о раскрытии информации о конфликте интересов авторов, при этом 91 исследование (69%) раскрыло финансовые связи отрасли с одним или несколькими авторами. Однако информация редко отражалась в метаанализах. Только два (7%) сообщили об источниках финансирования РКИ, и ни один не сообщил о связях между авторами РКИ и отраслью. Авторы пришли к выводу, что «без признания ИСП из-за финансирования отрасли или финансовых связей автора с отраслью из РКИ, включенных в метаанализ, понимание читателями и оценка доказательств из метаанализа может быть скомпрометировано».
Этика
Исторические контрольные испытания (HCT) используют данные предыдущих РКИ для уменьшения размера выборки; однако эти подходы вызывают споры в научном сообществе и требуют осторожного обращения.
В социальных науках
В связи с недавним появлением РКИ в социальных науках, использование РКИ в социальных науках является спорным вопросом. Некоторые авторы, работающие в области медицины или здравоохранения, утверждали, что существующим исследованиям в ряде дисциплин социальных наук не хватает строгости и что их следует улучшить за счет более широкого использования рандомизированных контрольных испытаний.
Транспортная наука
Исследователи в области транспорта утверждают, что государственные расходы на такие программы, как планы школьных поездок, не могут быть оправданы, если их эффективность не будет продемонстрирована рандомизированными контролируемыми испытаниями. Грэм-Роу и его коллеги проанализировали 77 оценок транспортных вмешательств, найденных в литературе, сгруппировав их по 5 «уровням качества». Они пришли к выводу, что большинство исследований было низкого качества, и высказались за использование рандомизированных контролируемых исследований везде, где это возможно, в будущих исследованиях транспорта.
Д-р Стив Мелиа не согласился с этими выводами, утверждая, что утверждения о преимуществах рандомизированных контролируемых испытаний в установлении причинно-следственной связи и избежании предвзятости были преувеличены. Он предложил следующие восемь критериев для использования РКИ в контекстах, где вмешательства должны изменить поведение человека, чтобы быть эффективными:
И причинные механизмы:
Криминология
Образование
РКИ использовались при оценке ряда образовательных вмешательств. В период с 1980 по 2016 год было опубликовано более 1000 отчетов о рандомизированных контролируемых исследованиях. Например, в исследовании 2009 года было рандомизировано 260 классных комнат учителей начальной школы, которые получали или не получали программу поведенческого скрининга, вмешательства в классе и обучения родителей, а затем измеряли поведенческую и академическую успеваемость их учеников. Другое исследование 2009 года рандомизировало классы для 678 детей первого класса, чтобы получить вмешательство, ориентированное на класс, вмешательство, ориентированное на родителей, или не вмешательство, а затем отслеживало их академические результаты до 19 лет.
Критика
Обзор 10 наиболее цитируемых рандомизированных контролируемых исследований за 2018 год отметил плохое распределение фоновых признаков, трудности с ослеплением и обсудил другие предположения и ошибки, присущие рандомизированным контролируемым испытаниям. К ним относятся «смещение оценки уникального периода времени», «допущение о том, что фоновые характеристики остаются неизменными», «ограничение среднего эффекта лечения», «простое лечение на индивидуальном уровне ограничения», «предположение о полном соблюдении всех предварительных условий», «количественное ограничение переменной» и «ограничение только плацебо или обычным лечением».
Что такое РКИ? Рандомизированные контролируемые клинические исследования
РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ КОНТРОЛИРУЕМЫЕ
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Что такое РКИ? Рандомизированныеконтролируемые клинические исследования (РКИ) проводятся с серединыпрошлого века. Их гуманистическая направленность стала ответом научногосообщества на проведение экспериментов на людях во время Второй мировойвойны в фашистских концлагерях. РКИ являются фундаментом доказательноймедицины, так как на их основе происходит принятие научно-обоснованныхрешений и проводится мета-анализ. Поэтому целесообразно более подробноостановиться на особенностях их планирования и проведения. РКИпредполагают использование тонких и чувствительных операционных истатистических методов во время проспективного исследования, в которомсопоставляемые группы получают различные виды анализируемыхвмешательств, лица контрольной группы — стандартное по современнымпредставлениям лечение.
Отличительной особенностьюсовременных РКИ является неукоснительное следование этическим нормам.Перед началом любого РКИ его протокол должен быть одобрен национальнымили региональным этическим комитетом (часто и тем, и другим). Вдальнейшем этический комитет в обязательном порядке информируется осерьезных побочных эффектах, возникших в ходе РКИ и всех изменениях впротоколе. До включения в исследование его потенциальный участник долженна добровольной основе подписать информированное согласие, где вдоступной форме должна быть изложена цель исследования, возможныеосложнения или неудобства, преимущества, связанные с участием больного висследовании, и альтернативные методы лечения. Пациент должен бытьпроинформирован о том, что решение о его участии или неучастии в данномклиническом исследовании на любом этапе выполнения никак не отразится надальнейшей тактике его ведения, и он в любой момент может прекратитьсвое участие в РКИ. Только после получения информированного согласияпациент может принимать участие в исследовании. Если РКИ предполагаетпроведение суб-исследований,требующих дополнительного обследования, то на них тоже необходимополучить информированное согласие пациента. В ряде случаев, например припроведении РКИ у детей, информированное согласие подписывают родителиили опекуны.
ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Дляоценки новых методов лечения и диагностики могут применяться дваосновных вида исследования — контролируемые и неконтролируемые.Неконтролируемое клиническое испытание (без сравнения с ужеприменяющимся способом терапии или плацебо) новых методов лечениядопустимо только в исключительных случаях, когда новый метод позволяетспасти жизнь или радикально улучшить прогноз у пациентов, страдающихнеизлечимым заболеванием (в настоящее время большинство такихисследований связано с ВИЧ-инфекцией). Необходимо подчеркнуть, что даже вэтом случае предполагаемая польза нового метода должна бытьубедительной и сопоставимой, например, с эффектом инсулина при сахарномдиабете I типа.
Особняком стоят неконтролируемыеклинические испытания при изучении новых лекарственных препаратов наэтапе фазы I и II их клинического исследования, когда на здоровыхдобровольцах и ограниченном числе пациентов определяютсяфармакокинетические и фармакодинамические характеристики нового методалечения.
Актуальность проведения контролируемыхклинических исследований в настоящее время существенно возросла, так какони необходимы не только для доказательной медицины, но и привыполнении рутинной научной работы, в том числе и диссертационныхисследований клинической направленности.
ПланированиеРКИ начинается с формулирования цели и задач исследования, которыеотличаются новизной и практической значимостью. Цель исследования должнаотличаться как научной новизной, так и практической значимостью.Например, именно таким исследованием было SYST-EUR, результаты которого взначительной степени реабилитировали антагонисты кальция в леченииартериальной гипертензии, когда на них обрушилась волна критики порезультатам не совсем корректного мета-анализа.
Поэтому,как правило, крупные многоцентровые РКИ планируют известные в своейобласти специалисты. Каждое новое РКИ оригинально по дизайну и популяциипациентов, участвующих в нем (определяется критериями включения иисключения), поэтому уже существующие протоколы не могут быть полностьювоспроизведены вновь, хотя и могут служить некой базой для адаптации. Вкачестве примера решения сходной задачи можно привести два сильноразличающихся как по дизайну, так по итоговым результатам протоколаисследований ALLHAT и ASCOT. Точная формулировка основной цели имеетрешающее значение. Так, можно в качестве примера привести исследованиеELITE I, в котором сравнивалась эффективность ингибитора АПФ каптоприла иантагониста рецепторов ангиотензина II лозартана у пациентов схронической сердечной недостаточностью. Достоверных различий между этимидвумя режимами терапии не выявлено, но цель исследования была «доказатьпреимущества лозартана», и она не была достигнута. Однако новый класспрепаратов, оказавшийся не хуже эталонных ингибиторов АПФ, стал важнымсобытием для кардиологов. Если бы целью исследования было доказательстворавнозначной эффективности лозартана и каптоприла при хроническойсердечной недостаточности, никакой последующей полемики попросту невозникло.
Задачи, решаемые в РКИ, не должны бытьмногочисленными, поскольку это может привести к ложноположительнымрезультатам и затруднить интерпретацию полученных данных для практики.
критерияоценки, вызываемые лечением, должны отражать изменения клиническизначимого критерия (исхода)». Необходимость использования суррогатныхконечных точек обусловлена тем, что для получения статистическидостоверного влияния вмешательства на жесткие точки необходимообследовать большое число пациентов и наблюдать их на протяжениидлительного времени. Суррогатные конечные точки (типичные для каждойнозологии) позволяют существенно уменьшить длительность исследования иколичество больных, участвующих в нем. Однако обязательно нужно помнить:выбранные суррогатные точки должны иметь доказанное влияние на прогнозисследуемого заболевания. Безусловно, выбранным конечным точкамнеобходимо иметь не только научное, но и клиническое значение.Предпочтение отдается объективным (например, развитие инсульта,подтвержденное компьютерной томографией), стандартизованным критериям(индекс массы миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии) идискретным показателям эффективности (показатели типа да/нет, жив/умер,госпитализация/отсутствие госпитализации, улучшение/ухудшение), покоторым рассчитывается абсолютный и относительный эффект вмешательства иих легко интерпретировать практическому врачу.
Вмногих РКИ выделяют основные конечные точки, по которым оцениваетсяэффективность вмешательства, и второстепенные конечные точки,учитывающие другие аспекты этого вмешательства (например, побочныеэффекты, качество жизни, когнитивные нарушения, лабораторные показатели ит.д.). Хотя в ряде случаев последние сами могут становиться основнойконечной точкой (например, когнитивные изменения в исследовании SCOPE,холестерин — в исследованиях по атеросклерозу, уровень креатинина — висследованиях по почечной недостаточности, артериальной гипертензии исахарному диабету).
Существеннооблегчить задачу по выбору оптимальных конечных точек при планированииисследований может использование существующих баз данных о клиническихисходах (табл. 7.1).
Таблица 7.1. Источники информации рекомендуемых для оценки клинических показателях при проведении исследований
Ещеодной особенностью современных РКИ является проведение суб-исследований(суб-протоколов) в рамках основного РКИ, которые используютдополнительные методы обследования и позволяют ответить надополнительные вопросы, остававшиеся за рамками основного РКИ.
Длительность исследования (интервал времени от момента рандомизации больного и осуществления вмешательства до момента
оценкиконечного исхода заболевания) определяется целью и задачамиисследования, зависит от характера патологии, особенностей естественноготечения заболевания, риска развития исследуемых осложнений и времени,необходимого вмешательству для оказания потенциального влияния навыбранные конечные точки.
Вторымпо значимости разделом РКИ (после формулирования цели и задачисследования) является определение критериев включения и исключения изисследования. Критерии включения предопределяются целью исследования,более широкие из них облегчают набор пациентов и позволяютэкстраполировать полученные результаты на большую популяцию больных.Однако в этом случае существует опасность формирования разнородныхисследуемых групп больных как по исходным клинико-демографическимпоказателям, так и по эффективности тестируемого вмешательства. Обычно вРКИ включают пациентов со средней тяжестью заболевания, хотя упациентов с исходно более высоким риском осложнений можно в болеекороткие сроки оценить эффект вмешательства на жесткие конечные точки.Группа пациентов с низким риском и легким течением заболевания требуетдлительного наблюдения и потенциально опасна в получении статистическидостоверного эффекта вмешательства, тогда как на самом деле оно можетоказаться эффективным.
Критерииисключения должны минимизировать возможность ошибок при проведенииисследования (например, исключение из исследования больных стерминальной стадией заболевания, сниженной функцией печени и почек).Если данный контингент пациентов не является предметом РКИ, в негообычно не включают несовершеннолетних, женщин в период беременности илактации или не использующих контрацепцию, онкологических и психическихбольных. Важной задачей критериев исключения является обеспечениеодинакового лечения и ведение пациентов в исследуемой и контрольнойгруппах, а также исключение применения в них во время исследованияпрепаратов, сходных с испытуемым.
В целом чем крупнееРКИ и чем быстрее его планируют закончить, шире должны быть критериивключения и тем меньше критериев исключения.
Никакихнормативов, кроме получения необходимой статистической достоверностипри определении числа пациентов, участвующих в исследовании, несуществует. Небольшое количество пациентов не позволяет добитьсяоднородности сравниваемых групп и статистически достоверного эффектавмешательства. Размер РКИ зависит от ожидаемого клинически значимогоэффекта вмешательства.
Типичным исходным показателем,необходимым для расчета размера РКИ, является ожидаемый исходзаболевания при стандартном общепринятом лечении на момент планированияисследования. Кроме этого, весьма полезными оказываются данныезакончившихся РКИ по аналогичной тематике.
Принятосчитать, что снижение относительного риска исхода заболевания на 20%является клинически значимым. При этом степень достоверности полученияложноположительного обычно устанавливается на уровне 0,05 («а» или «Iтип ошибки»). В свою очередь степень достоверности ложноотрицательногорезультата обычно устанавливается на уровне 0,1 («b» или «II типошибки»).
РазмерРКИ, в котором в качестве критериев эффективности вмешательстваиспользуются дискретные показатели исхода заболевания, всегда больше,чем размер такого же РКИ, но в котором критерием эффективностивмешательства являются продолженные показатели исхода заболевания(средние величины показателя или функционального исхода).
Достаточностьгрупп наблюдения зависит от степени предполагаемых различий в эффектевмешательства в опытной и контрольной группах, видом статистическогопоказателя эффекта вмешательства (частоты, средние величины).Естественно, чем больше ожидаемое различие в эффекте между ними, темменьше окажется необходимое число наблюдений.
Приодинаковой степени точности необходимое число наблюдений будетзначительно меньше, когда для оценки эффекта вмешательства используютсясредние величины, а не частотные показатели.
Припроведении исследования очень важно получить достоверную информацию обэффективности вмешательства в возможно более сжатые сроки. Для этогоиспользуют многоцентровые РКИ. В них происходит кооперирование (частомеждународное) и стандартизация исследовательских центров по единойпрограмме и методам наблюдения, что позволяет получить сопоставимыеданные разных учреждений.
Надежностьданных РКИ прямо зависит от сопоставимости сравниваемых групп.Категорически нельзя сравнивать группы, в одну из которых были включеныпациенты с анализируемым вмешательством, а в другую — отказавшиеся отучастия в РКИ и получавшие «традиционную» терапию. Также нельзясопоставлять результаты нового метода лечения в разных клиниках, еслиони не проводили его оценку по одному общему протоколу (различий втехнической оснащенности, квалификации кадров и принятых стандартахлечения). Аналогичные недостатки имеет и метод «исторического контроля».
Рандомизация является ключевым моментом при проведении РКИ. Она должна обеспечить случайное распределение больных, независящее от желания врача или каких-либо других факторов, исопоставимость сравниваемых групп по клинико-демографическимхарактеристикам пациентов, тяжести основного исследуемого заболевания,сопутствующей патологии и проводимой терапии.
Принебольшом числе пациентов в группах даже правильно проведеннаярандомизация не может обеспечить их однородность. В этом случаеиспользуется предварительная стратификация (stratum — слой,пласт), при которой распределение вариантов вмешательства происходит вболее однородных группах больных, изначально сформированных по одномуили нескольким важным признакам. Различия пациентов по этим ключевымпризнакам должны быть минимальными. Такой подход практически гарантируетполучение надежных результатов и отсутствие систематической ошибки.Отсутствие систематической ошибки в РКИ называют обоснованностью(validity).
Наиболее частой причиной несопоставимостисравниваемых групп после рандомизации может быть включение в анализ невсех участвовавших в исследовании пациентов.
Существуетбольшое количество методов рандомизации: метод непрозрачныхзапечатанных и последовательно пронумерованных конвертов, компьютерныйметод (процедура рандомизации на основе метода генерации случайных чиселпроводится специалистом, непосредственно не участвующим в лечении),метод пронумерованных идентичных контейнеров, подготовленныхфармацевтической фирмой (код и истинное содержание контейнеров неизвестны ни пациентам, ни врачам, участвующим в исследовании),централизованная рандомизация по телефону (IVRS) специалистомфармацевтической фирмы. Наиболее объективным считается последний из них,а наименее объективным — метод конвертов.
Прирандомизации необходимо соблюсти одно важное условие — непредсказуемыйхарактер распределения больных на группы (нельзя предугадать, в группувмешательства или контроля попадет пациент). Ни пациент, ниисследователь не должны знать, в какие группы попадают пациенты. Этодостигается при использовании «слепого», «двойного слепого» и даже«тройного слепого» отбора. Если о назначаемом вмешательстве известнотолько врачу, такая организация РКИ называется «простым слепымиспытанием» (single-blind trial). Если все лица исследовательскогоцентра, общающиесяи работающие с пациентами, не знают, кто из них какое лечение получает,то это «двойное слепое испытание» (double-blind trial). Подобнаяорганизация РКИ абсолютно необходима в тех случаях, когда велика рольсопутствующего лечения, например при антибиотико- и химиотерапии.
Частопроцесс «ослепления» достаточно сложен, например традиционная терапияпредполагает применение таблетированных форм, а новое вмешательствоиспользует инъекции. В этом случае в первой группе лечение придетсядополнить введением физиологического раствора, а во втором — приемомплацебо per os. Нелишне отметить, что вид, органолептические свойства и кратность назначения сравниваемых препаратов должны быть одинаковыми.
В настоящее время существует несколько причин, по которым в научных исследованиях рандомизация не используется:
• незнание врачами-исследователями основ доказательной медицины;
• слепое следование традиционной практике и боязнь получить результаты, отличные от общепринятых и мнения авторитетов;
• боязнь применить у пациента менее эффективный метод вмешательства, ноименно ради выявления его реальной эффективности проводится РКИ;
• существующее негативное общественное мнение, отождествляющее РКИ с испытаниями на людях.
Втоже время в последние годы термин «рандомизация» стал использоватьсяавторами публикаций как «магическое заклинание», гарантирующее авторамотсутствие критики и повышающее их научный рейтинг самооценки. Истиннаярандомизация подменяется ее декларированием, проявляетсянесопоставимостью сравниваемых групп и «информационным шумом» от выводовпо некачественно сделанным исследованиям. Так, K.F. Schultz et al.считают, что только 9-15% статей в медицинских журналах имели истиннуюрандомизацию.
Сегоднядля решения конкретного клинического вопроса идентифицированыоптимальные типы (табл. 7.2) и дизайны (рис. 7.1) исследований. Каждыйиз видов исследований имеет свои достоинства и недостатки (табл. 7.4).
Таблица 7.2. Клинические вопросы и оптимальные типы исследований для их решения
Важнопонять, что структура исследования, в существенной мерепредопределяемая поставленным клиническим вопросом, прямо влияет настепень доказательности полученных данных (табл. 7.3).
Рис. 7.1. Наиболее часто используемые дизайны проведения клинических исследований
Таблица 7.3. Уровень доказательности исследований в зависимости от их структуры при оценке эффективности вмешательства
Таблица 7.4. Достоинства и недостатки исследований с различной структурой
АНАЛИЗ И ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ
Главной задачей статистического анализа РКИ является установление разницы и степени ее достоверности по исходам (конечным
точкам)между группой с анализируемым вмешательством и контрольной группой. Внастоящее время существует много пакетов статических программ дляанализа полученных результатов (BMDP, SOLO, Statistica и другие). Дляполучения объективной информации об эффективности вмешательства в анализнеобходимо включать всех первоначально рандомизированных больных(intention-to-treat analysis), а не только тех, которым лечениепроведено в строгом соответствии с протоколом исследования (on protocolanalysis). Это один из основных способов минимизировать возможныеошибки, когда при intention-to-treat analysis исходят из допущения, чтовсе пациенты получили лечение, предписанное при рандомизации.
Выбываниепациентов из исследования по разным причинам (отказ от дальнейшегоучастия, побочные эффекты и плохая переносимость лечения, нарушенияпротокола пациентами или исследователями) не должно превышать 15% отисходного числа рандомизированных больных. Если процент выше, результатыисследования некорректны. Такой подход существенно снижает вероятностьполучения ложноположительного результата, когда на самом деле онотсутствует. Считается: если более 80% из включенных больных наблюдалисьдо конца исследования, его результаты могут быть достаточно надежными.
Длястатистического анализа большого массива дискретных конечных точеквычисляют c-квадрат. При малой выборке (число пациентов менее 30 вкаждой из групп вмешательства) используют методы непараметрическойстатистики (тесты Фишера или Йетса).
Результатыисследования представляются с использованием следующих показателей:число больных, которых необходимо пролечить для того, чтобыпредотвратить один нежелательный исход заболевания,абсолютного/относительного риска нежелательного исхода и их снижения суказанием статистической достоверности.
Частостатью с итогами РКИ предваряет опубликование его наиболее значимыхрезультатов и выводов в материалах крупных международных конференций исъездов. Структура статьи имеет обычный характер. Обязательнымтребованием является максимально широкое представление дизайна истатистических аспектов РКИ. Особый интерес может представлятьобсуждение результатов, так как они
могут дать дополнительную информацию о спорных моментах при его проведении.
Внастоящее время для проведения РКИ разработаны этические иметодологические стандарты. Необходимо помнить о том, чтоплацебо-контролируемые исследования оправданы, когда не существуетальтернативного способа лечения, эффективность которого не вызываетсомнений.
Сегодня врачам, исследователям иорганизаторам исследований необходимо непрерывно повышать не толькопрофессионализм, но и уровень знаний в области доказательной медицины,правоведения и GCP. При этом само проведение РКИ — не только наука, но иособый (и достаточно прибыльный) медицинский бизнес, что предъявляетеще более высокие этические требования ко всем его участникам.
1. Pocock S.J. Clinical trials. A practical approach. — John Wiley & Sons
2. Guyatt G.H. etal. Users’ guides to the medical literature. II. How to use an articleabout therapy or prevention. A. Are the results of the study valid //JAMA. — 1993. — Vol. 270. — Р. 2598-2601.
3. Guyatt G.H. etal. Users’ guides to the medical literature. II. How to use an articleabout therapy or prevention. B. What were the results and will they helpme in caring for my patients // JAMA. — 1994. — Vol. 271. — P. 59-63.
4. Begg C. et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement // JAMA. — 1996. — Vol. 276 —