диагноз сопутствующего заболевания астма и дерматит что значат
Тяжелый атопический синдром. Бронхиальная астма и атопический дерматит – две истории с одним главным героем. 15-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии. Сателлитный симпозиум компании «Санофи»
Почему нужно помнить о связи тяжелой бронхиальной астмы и атопического дерматита
Симпозиум открыла заместитель директора и главный врач ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, д.м.н., профессор Наталья Ивановна ИЛЬИНА. Она отметила, что в современной клинической практике группа пациентов с сочетанной патологией – наличием бронхиальной астмы (БА) и распространенного атопического дерматита (АтД) требует особого терапевтического подхода и высокой фармакологической нагрузки.
Благодаря успехам молекулярной и фундаментальной биологии, расшифровке патофизиологических механизмов ряда заболеваний возник новый термин «иммуноопосредованные воспалительные заболевания» (ИОВЗ). Под ИОВЗ понимают группу болезней, характеризующихся нарушением иммунной регуляции, формированием хронического воспаления и повреждением тканей. Выделяют заболевания, ассоциированные с Т-лимфоцитами – Т-хелперами первого типа (Th1) и Т-хелперами второго типа (Th2), и заболевания, связанные с другими воспалительными цитокинами. К заболеваниям, ассоциированным с Тh1, относят болезнь Крона, псориаз, сахарный диабет 1-го типа, саркоидоз, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, системную красную волчанку, гигантоклеточный артериит, увеит, к Тh2-ассоциированным заболеваниям – БА, аллергию, легочный фиброз, язвенный колит и т.д. В свою очередь с воспалительными цитокинами связывают развитие хронической обструктивной болезни легких, остеоартрита.
Как известно, острое воспаление – естественная реакция организма на внедрение патогена или аллергена, направленная на его элиминацию. Если по той или иной причине патоген не элиминируется, воспаление персистирует, организм перестает распознавать собственные белки. В этом случае развиваются хронические ИОВЗ, характеризующиеся гиперэкспрессией провоспалительных цитокинов. Характер нарушения цитокиновой регуляции может быть отличительным признаком отдельного патологического процесса.
Концепция развития ИОВЗ имеет огромное значение. Понимание, что внешне несвязанные заболевания могут иметь общую этиологию и молекулярно-клеточные механизмы, призвано кардинальным образом изменить стратегию терапии. В настоящее время появляются новые концепции в лечении ИОВЗ, основанные:
В основе производства биологических препаратов лежат биологические процессы. Препараты подразделяют на три типа:
Говоря о фармакокинетике и фармакологических свойствах данных препаратов, следует отметить их высокую селективность и незначительное количество побочных эффектов. Опыт применения уже существующих и зарегистрированных моноклональных антител при аллергическом рините, БА и АтД свидетельствует о том, что при высокой эффективности они достаточно безопасны. Препарат дупилумаб – рекомбинантное моноклональное антитело, идентичное человеческому, блокирующее передачу сигналов интерлейкина (ИЛ) 4 и ИЛ-13 путем специфического связывания с альфа-субъединицей рецептора интерлейкина 4 (ИЛ-4Rα), общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-13.
В клинических исследованиях III фазы подтверждена высокая эффективность и безопасность препарата дупилумаб при БА и АтД у детей и взрослых.
Профессор Н.И. Ильина подчеркнула, что клинические исследования методов биологической терапии, в частности дупилумаба, при БА и АтД продолжаются. Но уже сегодня можно утверждать, что новые терапевтические опции дают возможность не только локально, но и системно воздействовать на аллергическое воспаление.
Прорыв в лечении атопического дерматита – долгосрочная эффективность и безопасность дупилумаба
АтД сопровождается сильнейшим кожным зудом. При тяжелых формах заболевания развивается вторичная инфекция – бактериальная, грибковая или вирусная. По данным мировой статистики, АтД страдают 15–30% детского населения, 2–10% – взрослого. 15% больных АтД – пациенты с очень тяжелым течением заболевания.
В зависимости от возраста выделяют несколько фенотипов АтД: младенческий (три месяца – два года), детский (2–12 лет), подростковый и взрослый (12 лет и старше). По степени тяжести АтД подразделяют на легкий, среднетяжелый, тяжелый и крайне тяжелый. Выделяют аллергический, неаллергический и аутоиммунный АтД. Он может быть ассоциирован с респираторными проявлениями, такими как аллергический ринит, БА, а также с пищевой аллергией.
Как известно, в патогенезе АтД ведущая роль принадлежит генетически детерминированному доминированию иммунного ответа по Th2-типу. При АтД CD4+ Т-лимфоциты в пораженных и непораженных участках кожи активно секретируют Th2-цитокины, влияющие на функцию эпидермального барьера и способствующие дисрегуляции иммунной системы. Как уже отмечалось, повышенная экспрессия цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13 в эпидермисе индуцирует развитие выраженного аллергического воспаления и основных симптомов АтД.
Сегодня рассматриваются три основные концепции терапии АтД:
Профессор Е.С. Феденко отметила, что XXI в. называют веком персонализированной медицины, главный принцип которой – лечить не болезнь, а больного. Таргетная терапия направлена на определенные иммунопатогенетические механизмы заболевания. Мишенями таргетной терапии являются патогенетические процессы, белки, молекулы, сигналы, установление которых стало возможным благодаря расширению знаний о молекулярных механизмах развития заболевания.
Первым в мире таргетным биологическим препаратом для лечения АтД стал дупилумаб – он был одобрен в США и Евросоюзе в 2017 г., а также зарегистрирован 4 апреля 2019 г. в России.
Дупилумаб (Дупиксент®) – рекомбинантное моноклональное антитело, идентичное человеческому, которое блокирует альфа-субъединицу рецептора ИЛ-4, общую для рецепторов ИЛ-4 и ИЛ-13. Как следствие – нарушается передача сигнала по пути JAK/STAT (Janus Kinase/Signal Transducer and Activator of Transcription) и приостанавливается экспрессия большинства генов, вовлеченных в патогенез АтД.
Препарат Дупиксент® вводится подкожно. Рекомендуемая доза у взрослых больных АтД: начальная доза – 600 мг (две инъекции по 300 мг), далее – 300 мг каждые две недели. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа можно увеличить кратность применения до одного раза (300 мг) в неделю. Преимуществом препарата Дупиксент® является удобство применения. Раствор для подкожного введения помещен в шприц, готовый к использованию.
В настоящее время продолжается реализация программы клинических исследований фазы III использования препарата дупилумаб у детей и взрослых с АтД. Завершено исследование у детей с АтД в возрасте 12–18 лет. Идет набор пациентов в возрасте от шести месяцев до шести лет, 6–12 лет, от шести месяцев до 18 лет для участия в трех исследованиях. Исследования с участием взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым АтД к настоящему моменту завершены.
Исходно большинство пациентов, включенных в исследование CHRONOS, имели сопутствующие аллергические заболевания. Во всех группах 37–41% пациентов с АтД страдали БА. Кроме того, у пациентов встречались пищевая аллергия, аллергический ринит, аллергический риноконъюнктивит, крапивница, хронический риносинусит, полипы носа.
Результаты исследования продемонстрировали эффективность и безопасность терапии дупилумабом в сочетании с ТГКС. Зафиксировано значимое и стойкое увеличение частоты ответа на терапию дупилумабом по шкале IGA (Investigator’s Global Assessment). Через 16 недель лечения дупилумабом у больных АтД отмечалось полное или частичное очищение кожи. Эффект сохранялся в течение всего периода применения препарата (рис. 1).
Применение дупилумаба ассоциировалось с более частым достижением улучшения по шкале EASI (Eczema Assessment Severity Index) на 75% (EASI-75) к 16-й и 52-й неделе терапии. Показано стойкое увеличение частоты достижения показателей по шкале EASI на 50/75/90 в течение 52 недель терапии дупилумабом (рис. 2).
На фоне терапии дупилумабом зафиксировано уменьшение интенсивности кожного зуда по шкале NRS (Numeric Rating Scale) уже на второй неделе лечения. Начало терапевтического эффекта дупилумаба было быстрым, а положительная динамика сохранялась на протяжении всего периода наблюдения (рис. 3).
Отмечалось положительное влияние дупилумаба на восстановление эпидермального барьера на протяжении 16 недель. В течение 52 недель неотложная помощь потребовалась меньшему количеству пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с больными, принимавшими плацебо. Переносимость дупилумаба была хорошей, профиль безопасности, который оценивался за 52 недели, соответствовал профилю безопасности за 16-недельный период.
Таким образом, терапия дупилумабом у взрослых пациентов со среднетяжелым и тяжелым АтД способствовала быстрому и устойчивому снижению выраженности симптомов, а также существенному улучшению качества жизни. Через 16 недель равнозначные первичные конечные точки (оценка по шкале IGA (0,1) и показатель EASI-75) были достигнуты при использовании обоих режимов дозирования препарата. Зарегистрировано значимое уменьшение чувства зуда, а также симптомов тревожности и депрессии. Эффективность препарата сохранялась на протяжении 52-недельного периода лечения. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости дупилумаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым АтД.
Подводя итог, профессор Е.С. Феденко подчеркнула, что дупилумаб коренным образом изменил концепцию длительного контроля над АтД, открыл новую эру эффективной и безопасной таргетной терапии среднетяжелого и тяжелого дерматита и тяжелой БА.
Как помочь тяжелым пациентам с атопическим дерматитом в отсутствие ответа на иммунодепрессанты
Атопический дерматит влияет на все сферы деятельности и качество жизни. Постоянная боль, зуд, нарушения сна, депрессивное состояние могут сопровождать пациентов на протяжении всей жизни. Сегодня принята концепция ступенчатого лечения АтД. Выбор терапии зависит от степени тяжести, продолжительности АтД и уже назначенной терапии.
Системную терапию следует применять до достижения эффекта, но не более полугода. В настоящее время консенсус в отношении очередности применения препаратов системной терапии, начальной дозы и прерывания лечения не достигнут. При использовании системной терапии необходимы контроль лабораторных показателей и регулярная оценка распространенности и тяжести заболевания.
Докладчик представила клинический случай тяжелого АтД. Пациент 29 лет с персистирующим течением АтД с трехмесячного возраста, с кратковременными периодами относительной ремиссии в летнее время. Период относительной ремиссии с 10 до 17 лет. После 17 лет течение заболевания резко ухудшилось, возникали рецидивы пиодермии. Пациент неоднократно был госпитализирован (до шести раз в год), получал курсы системных ГКС (парентерально, перорально), системную антибактериальную терапию, наружную терапию топическими ГКС, эмоленты – с кратковременным эффектом. В возрасте пяти лет наблюдалась пищевая аллергия, с пяти лет – приступы затрудненного дыхания. Тяжелое течение АтД и наличие сопутствующих аллергических заболеваний послужили основанием для присвоения пациенту в детстве группы инвалидности. Диагноз БА и аллергического риноконъюнктивита установлен в семь лет. Среди других заболеваний – сопутствующие рецидивирующие инфекции кожи, пиодермия, герпесвирусная инфекция, хронический гастрит, дискинезия желчевыводящих путей, хронический тонзиллит.
Под наблюдением специалистов ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» больной находится с 21 года. При поступлении отмечались обширное поражение кожи, экзема, инфильтрация, нарушение сна, депрессия, высокий уровень общего иммуноглобулина E, эозинофилия, поливалентная сенсибилизация. Назначены наружная терапия, эмоленты, ТГКС, комбинированные средства, топические ингибиторы кальциневрина. Системную терапию проводили разными методами, включая плазмаферез. Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) клещами домашней пыли – положительный эффект. Ремиссия заболевания продолжалась в течение двух месяцев. В 2013 г. больному проведен курс PUVA-терапии – без эффекта. В том же году пациент получал циклоспорин А в дозе 2,7 мг/кг в течение двух недель, но на фоне его приема развились тяжелые нежелательные явления (интенсивная неконтролируемая головная боль, тошнота, рвота, обострение герпесвирусной инфекции). Дозу циклоспорина снизили до 0,5 мг/кг в течение четырех месяцев – без эффекта. После полной отмены препарата наблюдалось тяжелое обострение АтД. Пациент самостоятельно бесконтрольно применял ГКС для облегчения состояния. В 2014–2016 гг. имело место волнообразное течение АтД, с тяжелыми обострениями до восьми раз в год. Больной получал лечение в стационаре поводу пиодермии и ухудшения течения АтД.
Данный клинический случай наглядно демонстрирует сложность в достижении контроля тяжелого АтД. В подобной ситуации можно использовать таргетную биологическую терапию.
Последние годы особое внимание исследователей приковано к таргетному биологическому препарату дупилумабу, способному воздействовать на ключевые звенья патогенеза АтД.
В обширной программе клинических исследований дупилумаба также участвовали пациенты с тяжелым АтД, резистентным к стандартной терапии.
В течение 16 недель в группе пациентов, получавших дупилумаб, отмечалось значительное улучшение показателей SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis – комплексная оценка симптомов и проявлений АтД). Кроме того, на фоне терапии зарегистрировано быстрое и значительное улучшение пикового показателя зуда по шкале NRS в течение 16 недель.
Эффективность терапии у пациентов с АтД оценивали по шкале POEM (Patient-Oriented Eczema Measure), качество жизни – с помощью дерматологического индекса качества жизни DLQI (Dermatology Life Quality Index), шкалы тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). По всем этим показателям было достигнуто существенное улучшение в группах пациентов, получавших дупилумаб (рис. 5).
В заключение О.Г. Елисютина отметила, что появление таргетного биологического препарата дупилумаба позволяет ускорить достижение ремиссии заболевания и повысить качество жизни пациентов с тяжелым АтД.
Тяжелый атопический синдром у подростков
Как отметила заместитель директора НИИ педиатрии по научной работе ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, к.м.н. Елена Александровна ВИШНЕВА, сочетанные проявления кожной и респираторной аллергии у детей, представленные в виде АтД и БА у одного и того же пациента, ранее в практике врача-аллерголога обозначали как дерматореспираторный синдром. Данный термин не входит в рубрику официальной классификации болезней. Однако в структуре заболеваемости именно сочетание у одного пациента аллергических и респираторных проявлений составляет 35–40%.
Атопический фенотип, характеризующийся дерматореспираторными проявлениями, формируется у детей с первых лет жизни. При этом АтД часто развивается первым, предшествуя развитию БА. Наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям наблюдается у 63,8–70% таких детей. Одной из особенностей дерматореспираторного синдрома у детей является быстрое расширение спектра этиологически значимых аллергенов с формированием поливалентной сенсибилизации к большой группе различных аллергенов, что также обусловливает непрерывно рецидивирующее течение данного фенотипа.
Как известно, эндотип складывается из особенностей патофизиологии и непосредственно проявлений фенотипа, формирующегося под взаимодействием генетических факторов и факторов окружающей среды. На тяжесть течения АтД влияют возраст дебюта заболевания, наличие мультиморбидности – сопутствующих коморбидных аллергических состояний, а также темпы прогрессирования болезни.
На текущий момент распространенность симптомов БА среди детей и подростков в возрасте 13–14 лет сохраняется на достаточно высоком уровне. Широкая распространенность – один из факторов, обусловливающих социально-экономическое бремя БА. При этом бремя детской астмы складывается из прямых и непрямых затрат, нематериальных расходов. К прямым относят расходы на амбулаторные визиты, экстренные обращения за медицинской помощью, госпитализацию, диагностику, лечение, к непрямым – потерю продуктивности, пропущенные дни на работе и в школе. Нематериальные расходы подразумевают снижение качества жизни, ограничение физической активности, успеваемости в школе.
Кроме того, тяжесть серьезного экономического бремени обусловлена числом потерянных лет жизни вследствие БА.
К факторам, повышающим риск смертельного исхода от БА, относят неадекватное лечение ингаляционными ГКС, широкое использование бета-2-агонистов, неадекватное наблюдение и неуместное назначение бета-адреноблокаторов и нестероидных противовоспалительных препаратов.
Основными целями лечения БА являются снижение текущих симптомов и будущих рисков. Терапия направлена на достижение контроля заболевания, сопутствующей патологии, улучшение функции легких, функционального состояния и качества жизни пациентов. Цель – снизить количество обострений, визитов за экстренной медицинской помощью, частоту госпитализаций, предотвратить и уменьшить риск развития нежелательных явлений терапии, утяжеления течения болезни, исключить вероятность смертельного исхода от БА.
По клиническим проявлениям и ответу на терапию концепция фенотипирования рассматривает БА как неоднородное заболевание. Определение различных фенотипов БА крайне важно для улучшения терапевтических возможностей и персонифицированного подхода к назначению таргетной терапии. Следует отметить, что достижение оптимального контроля над астмой – циклический процесс, включающий оценку не только тяжести БА, но и ответа на терапию, мониторинг состояния пациента, оценку заболевания и коррекцию лечения.
Для достижения оптимального эффекта и контроля симптомов БА среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов детского и подросткового возраста успешно применяют препарат дупилумаб.
В исследование была включена группа подростков (107 пациентов) с БА (средний возраст – 14,1 года), преимущественно мальчики. Почти все пациенты имели сопутствующие аллергические заболевания: АтД, аллергический ринит или назальный полипоз.
Частота обострений снизилась в группе подростков, получавших дупилумаб 200 мг каждые две недели, и в группе дупилумаба 300 мг каждые две недели. При оценке показателей функции внешнего дыхания показано, что дупилумаб улучшает показатели ОФВ1 уже в течение первых двух недель приема. Как и у взрослых пациентов, улучшение ОФВ1 у подростков было быстрым и устойчивым на протяжении всего 52-недельного периода наблюдения. Профиль безопасности был сопоставим между группами. Наиболее частыми нежелательными явлениями были единичные вирусные инфекции дыхательных путей. В целом дупилумаб хорошо переносился пациентами.
Таким образом, дупилумаб статистически значимо улучшает функцию легких и снижает частоту тяжелых обострений у подростков со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой астмой.
Новые препараты, действующие на Т2-воспаление, с быстрым терапевтическим эффектом и хорошей переносимостью позволяют контролировать БА и сопутствующую аллергопатологию и тем самым повышают качество жизни пациентов.
Сегодня на российском фармацевтическом рынке представлен таргетный препарат дупилумаб. Действие дупилумаба основано на ингибировании альфа-субъединицы рецептора ИЛ-4, благодаря которому цитокины ИЛ-4 и ИЛ-13 осуществляют свою биологическую функцию. В свою очередь они играют важную роль в Т2-воспалении при АтД и БА.
Результаты клинических исследований показали, что применение дупилумаба при АтД и БА способствует достижению контроля заболевания и улучшению качества жизни пациентов при благоприятном профиле безопасности.
От атопического дерматита до бронхиальной астмы у детей
В последние годы аллергические заболевания все чаще стали называть «глобальной проблемой человечества» из-за их высокой распространенности у детей и взрослых [1]. Около 40% жителей нашей планеты страдают аллергическими реакциями/заболеваниями
В последние годы аллергические заболевания все чаще стали называть «глобальной проблемой человечества» из-за их высокой распространенности у детей и взрослых [1]. Около 40% жителей нашей планеты страдают аллергическими реакциями/заболеваниями [2]. Среди них особое место занимает бронхиальная астма (БА) — одна из наиболее часто встречающихся болезней (10–15% в популяции). БА до сих пор относится к жизнеугрожающим состояниям. Благодаря усилиям многих специалистов в настоящее время удалось достичь определенных успехов в лечении и снижении частоты обострений БА. Вместе с тем вопросы предупреждения формирования тяжелых форм болезни, а также ее профилактики продолжают волновать многие умы. Профилактика БА и аллергии становится в XXI в. одним из приоритетных направлений в здравоохранении государств Европейского Экономического Союза и других экономически развитых стран. В связи с этим актуальными становятся исследования, направленные на выяснение факторов риска развития и причин возникновения аллергических заболеваний, в том числе БА.
Одним из факторов высокого риска развития БА у детей считается атопический дерматит, который можно считать первым (по срокам возникновения) аллергическим заболеванием, а также начальным этапом «атопического марша»: атопический дерматит — аллергический ринит — БА или атопический дерматит — БА — аллергический ринит/БА [3].
Именно атопический дерматит является одним из самых распространенных аллергических (соматических) заболеваний у детей раннего возраста (первого года жизни). По нашим данным, пик заболеваемости приходится на первый год жизни ребенка [4]. Как правило, у подавляющего большинства (70–85%) детей атопический дерматит манифестирует в первые 6 мес жизни и лишь у 10–15% маленьких пациентов он может начинаться в более старшем возрасте. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что атопический дерматит предрасполагает к развитию аллергического ринита и БА [3, 5, 6, 7].
В ходе нескольких проспективных исследований были получены данные о развитии «аллергического марша» — от атопического дерматита до аллергического ринита и БА. Так, в Англии наблюдения за 100 младенцами из семей с наследственной предрасположенностью к атопии, которые велись в течение 22 лет, показали, что пик распространенности атопического дерматита приходится на первый год жизни, достигает к 1 году 20%, затем регистрируется снижение — до 5% [8, 9]. При этом частота случаев заболевания аллергическим ринитом с возрастом медленно растет (с 3 до 15%). Отмечено, что свистящие хрипы чаще возникают у детей с атопическим дерматитом; они наиболее распространены в первые годы жизни ребенка, нарастая с 5% — на первом году жизни — до 40% из 60 пациентов, оставшихся под наблюдением к концу мониторинга (к 22 годам). Исследования K. Paul [10] свидетельствуют о том, что атопия, генетическая предрасположенность и атопический дерматит являются факторами риска раннего возникновения и дальнейшего развития затрудненного свистящего дыхания у детей 1–6 лет. У детей старшего возраста существует тесная связь между атопическим дерматитом и гиперреактивностью бронхов. L. Businco и др. [11], рассматривающие атопический дерматит как начальное проявление аллергической патологии, показали, что 30–76% детей с БА имеют симптомы атопического дерматита.
Длительное наблюдение (в течение 8 лет) за течением атопического дерматита, проведенное в Германии, показало, что из 94 детей, включенных в исследование, у 84 имело место улучшение в отношении кожного процесса, однако у 43% этих детей наблюдалось развитие БА, а у 45% — аллергического ринита [12]. Причем БА чаще возникала у детей с тяжелым течением атопического дерматита (70% детей страдали заболеванием в тяжелой, 30% — в легкой форме). И только у пациентов, имевших минимальные симптомы атопического дерматита, в течение 8 лет не было отмечено каких-либо, кроме основного, аллергических заболеваний. В ходе данного исследования степень тяжести атопического дерматита была расценена как фактор высокого риска развития БА, поскольку при тяжелом течении болезни БА развивалась у 70%, при легком — только у 30% детей.
Эволюция атопических заболеваний изучалась в Германии у 1314 детей на протяжении 7 лет (МАS) [13, 14]. К группе высокого риска были отнесены 38% детей, имеющих положительный семейный анамнез атопии или уровни общего иммуноглобулина Е (IgE) в пуповинной крови выше 0,9 кЕ/л. К 3-месячному возрасту у 69% младенцев этой группы развился атопический дерматит, к 5 годам отмечалась повышенная чувствительность к аэроаллергенам. К 5-летнему возрасту у 50% детей, у которых наблюдались раннее развитие атопического дерматита и наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям, отмечалось аллергическое заболевание верхних дыхательных путей или БА. К 7 годам частота сенсибилизации к аэроаллергенам в группе высокого риска увеличилась до 77%. Среди детей без атопического дерматита или атопии в семейном анамнезе респираторные проявления аллергии имели место только в 12% случаев.
Эпидемиологические исследования, проведенные в Нигерии, продемонстрировали существенное увеличение числа случаев атопического дерматита в течение 15 лет (от 3,7 до 8,5%). Причем манифестация атопического дерматита до 10 лет отмечалась у 51,3% детей, а после 21 года жизни — у 24,5% пациентов. Атопический дерматит без респираторных проявлений аллергии был зарегистрирован только у 47,7% больных [15, 16].
Ретроспективное исследование, в котором приняли участие 492 пациента с атопическим дерматитом в возрасте от 1 мес до 74 лет (Сингапур), показало, что у 61,2% больных манифестация заболевания приходится на возраст до 10 лет, у 13,6% — после 21 года [1, 2]. Атопический дерматит без сопутствовавшей респираторной аллергии имели 254 пациента (52%), у 238 (48%) больных были выявлены сочетанные формы: у 23% — аллергический ринит, у 12% — БА, у 13% — БА и аллергический ринит.
В Японии в ходе наблюдений за 169 детьми с атопическим дерматитом в течение 4 лет был выявлен высокий риск развития БА [17]. При этом у 51% детей было отмечено улучшение в течении атопического дерматита, у 34% — регресс кожных проявлений, однако у 45% наблюдаемых появилось свистящее дыхание, а у 35% — диагностирована БА.
S. Illi, E. von Mutius, S. Lau (2004) осуществляли наблюдение за 1314 детьми с атопическим дерматитом и выясняли его связь с БА в возрасте до 7 лет. Распространенность атопического дерматита к 2 годам составила 21,5%. Из этих пациентов с ранним началом болезни у 43,2% отмечалось полное выздоровление к 3 годам, 38,3% больных имели редкие обострения, у 18,7% — заболевание рецидивировало ежегодно [17].
Эти наблюдения подтверждаются экспериментальными данными, полученными на модели атопического дерматита у животных. Было выявлено, что эпикутанная (кожная) сенсибилизация к аллергенам предрасполагает к развитию гиперреактивности дыхательных путей. Эти данные говорят о том, что атопический дерматит служит «входными воротами» для последующих системных аллергических заболеваний, а следовательно, имеется возможность с помощью эффективного лечения атопического дерматита предотвратить развитие респираторной аллергии или, по крайней мере, уменьшить степень тяжести БА и аллергического ринита.
Таким образом, атопический дерматит детского возраста следует рассматривать как важную медицинскую и социальную проблему, тяжесть которой обусловлена не только широким распространением, но и началом «аллергического марша», когда болезнь прогрессирует от кожных до респираторных проявлений аллергии. Это, в свою очередь, позволяет рассматривать атопический дерматит как «входные ворота» для последующего развития атопии [18].
Наблюдения последних лет свидетельствуют о том, что имеется отчетливая тенденция к увеличению числа больных с сочетанными формами кожной и респираторной аллергии. Среди последних одно из ведущих мест занимает сочетание БА и атопического дерматита, получившее название «дермо-респираторный синдром» (ДРС). Данный термин широко используется в клинической практике, хотя и не получил официального признания и не нашел отражения в Международной классификации болезней. Частота сочетанных кожно-респираторных проявлений аллергии в структуре аллергических заболеваний у детей зависит от возраста и достигает 50–65%. Необходимо отметить, что ДРС следует рассматривать не как совокупность различных аллергических заболеваний, а как естественный ход «аллергического марша», т. е. естественное течение атопии, характеризующееся возрастной последовательностью развития клинической картины и сенсибилизации.
В основе патогенеза данного синдрома лежит аллергическое воспаление покровных тканей (кожи и слизистой оболочки дыхательных путей). Данное сочетание обусловливает наиболее тяжелое течение заболевания, при котором периодически возникают обострения как атопического дерматита, так и БА, с кратковременными ремиссиями, что неблагоприятно сказывается на качестве жизни больного ребенка и всей семьи в целом.
На возникновение ДРС у детей существенное влияние оказывают генетические факторы. Так, наследственная предрасположенность к аллергическим заболеваниям наблюдается у 63,8–70% детей с ДРС. Причем в семьях таких детей одинаково часто регистрируются проявления как кожной, так и респираторной аллергии. Высокий процент выявления у родителей и родственников пробанда заболеваний органов пищеварения (45–57%), по-видимому, напрямую связан с развитием повышенной проницаемости слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта для пищевых аллергенов. Среди факторов, провоцирующих возникновение ДРС, выделяют вирусные инфекции и перенесенные пневмонии (особенно на первом году жизни); проживание в экологически неблагоприятных районах; высокий уровень аллергенной нагрузки на организм ребенка в антенатальном, интранатальном и последующих периодах его развития.
Одной из особенностей ДРС у детей является быстрое расширение спектра этиологически значимых аллергенов с формированием поливалентной сенсибилизации к различным видам (пищевым, бытовым, клещевым, пыльцевым, эпидермальным и грибковым) аллергенов, чем и обусловлено тяжелое, непрерывно рецидивирующее течение заболевания. Клиническая картина ДРС у детей напрямую связана с возрастом ребенка и особенностями воспалительных изменений в коже и бронхах. Так, у детей раннего возраста кожные проявления характеризуются экзематозными проявлениями, а бронхиальная обструкция возникает за счет отека слизистой оболочки бронхов и гиперсекреции слизи. У детей старшего возраста преобладают лихеноидные и пруригинозные высыпания на коже. Бронхиальная обструкция у них определяется такими ведущими патофизиологическими проявлениями, как спазм гладких мышц бронхов и склеротические изменения, развивающиеся в стенке бронхов.
В ходе собственных многолетних наблюдений за 235 детьми с ДРС мы отметили, что кожный процесс у большинства (66,8%) наблюдаемых детей носил распространенный или локальный характер, в то время как диффузное поражение кожи имело место у 33,2 % больных.
Выделяют несколько клинических вариантов течения ДРС: обострение БА и ремиссия атопического дерматита; обострение атопического дерматита и ремиссия БА; ремиссия БА и атопического дерматита; одновременное обострение БА и атопического дерматита (встречается относительно редко; при этом обострение БА возникает, как правило, на фоне подострых проявлений атопического дерматита).
Причинами обострения атопического дерматита у находившихся под наблюдением больных служили, как правило, пищевые продукты (82,9%), контакт с клещевыми (37,2%), эпидермальными (28,9%) и пыльцевыми (39,1%) аллергенами, а также с синтетическими моющими средствами. Приступы БА чаще вызывали клещевые (67,2%), эпидермальные (77,4%) и пыльцевые аллергены (39,1%). У 23,5% детей обострения кожного процесса и приступы затрудненного дыхания провоцировали грибковые аллергены. Уровни общего IgE в сыворотке крови у больных с ДРС были высокими и составляли в среднем 414,2 ± 169,9 МЕ/л.
У большинства больных с ДРС по сравнению с детьми, страдающими только атопическим дерматитом, в перинатальном анамнезе чаще наблюдались асфиксия в родах, недоношенность, синдром задержки внутриутробного развития плода, на первом году жизни — пневмонии и бронхиты. Возникновение БА у таких детей, по-видимому, можно связать с незрелостью тканей легкого, уменьшенным калибром бронхов, повышенной восприимчивостью к вирусной и бактериальной инфекции, низкими показателями местного иммунитета.
У детей с ДРС, помимо симптомов кожной и респираторной аллергии, регистрируется довольно высокий процент сопутствующих заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной и мочевыводящей системы. Клинические наблюдения и обследования позволили выявить следующие сопутствующие ДРС заболевания и патологические состояния: заболевания желудочно-кишечного тракта — 80–89%, изменения вегетативной нервной системы — 50–56, нарушения мочевыводящей системы — 20–21,8%, аллергический ринит — 77, 3%.
Лечение детей с сочетанными проявлениями атопического дерматита и БА сопряжено с определенными трудностями, что, в свою очередь, обусловлено сложностью выбора лекарственных средств из-за нередко встречающейся их индивидуальной непереносимости и в связи с необходимостью рациональной комбинации препаратов. Успех терапии ДРС существенно зависит от своевременного выявления сопутствующей патологии, требующей адекватной и целенаправленной коррекции, без чего достаточно трудно добиться стойкой ремиссии заболевания. Терапия детей с ДРС является комплексной и требует индивидуального подбора лекарственных средств, действие которых направлено на купирование острых проявлений атопического дерматита, БА необходимо назначение базисной противовоспалительной терапии с целью длительного контроля за течением данных заболеваний. Применение при ДРС медикаментозных лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, требует подбора строгой и рациональной их комбинации с целью предупреждения полипрагмазии и обеспечения терапевтической эффективности. Особенности клинического течения сочетанных форм кожной и респираторной аллергии и патогенетические нарушения, выявляемые при ДРС, позволяют предложить следующую терапевтическую программу, состоящую из семи связанных между собой частей и предусматривающую проведение следующих мероприятий: контроль за окружающей средой ребенка (элиминационные мероприятия); диетотерапия; фармакотерапия острого периода БА; фармакотерапия острого периода атопического дерматита; базисная (противовоспалительная, противорецидивная) терапия БА и атопического дерматита; терапия сопутствующих ДРС заболеваний и патологических состояний; санаторно-курортное лечение и реабилитация; образование членов семьи и самих пациентов.
Элиминационные мероприятия и диетотерапия
Данная часть терапии ДРС направлена на исключение или предупреждение контакта с этиологически значимыми аллергенами. Даже самые простейшие шаги по элиминации наиболее распространенных аллергенов из питания и окружающей среды ребенка могут существенно улучшить состояние пациента. Установлено, что без диетических и элиминационных мероприятий эффективность фармакологического лечения существенно снижается. Элиминационная диета строится на основе достоверно доказанной роли того или иного пищевого продукта в развитии обострений атопического дерматита. У детей первых лет жизни, имеющих молочную аллергию, исключают полностью коровье молоко, а также молочные смеси и другие продукты на основе цельного белка коровьего молока. В таких случаях применяют специальные лечебные продукты, приготовленные на основе гидролизата молочного белка («Альфаре», «Пепти-Юниор», «Прегистимил», «Нутрамиген», «Фрисопеп», «Хумана ГА» 1 и 2, «Хипп ГА» 1, 2) или изолята соевого белка («Алсой», «Бона-соя», «Нутрилак-соя», «Тутелли-соя», «Фрисосой», «Хайнц-соевая смесь», «Хумана СЛ»). При непереносимости злаковых исключают из рациона продукты, содержащие глютен (пшеницу, рожь, овес, все хлебобулочные и макаронные изделия), назначают безглютеновые (гречневая, рисовая, кукурузная, ячменная) каши.
Для уменьшения или устранения контакта с аллергенами клещей домашней пыли необходимо упаковать подушки и матрасы в специальные противоаллергические защитные чехлы; убрать ковры, мягкую мебель; регулярно проводить влажную уборку, пользоваться вакуумным пылесосом с фильтром; стирать постельное белье не реже 1 раза в неделю в горячей воде, просушивая его на солнце или в горячей сушке. Следует избегать воздействия табачного дыма, удалить животных из дома, в период цветения причиннозначимых растений закрывать окна и двери, отказаться от прогулок и не принимать лекарственных препаратов, к которым у пациента выявлена непереносимость.
Фармакотерапия острого периода БА
Среди широкого спектра лекарственных средств, используемых для контроля за течением БА, выделяют препараты экстренной помощи и противовоспалительного (профилактического) действия. При этом предпочтение следует отдавать ингаляционным методам введения лекарственных средств. Обострение (затяжное состояние бронхиальной обструкции) и приступ БА (остро развившееся и/или прогрессивно ухудшающееся экспираторное удушье) требуют назначения препаратов экстренной помощи, выбор и пути введения которых существенно варьируют в зависимости от тяжести клинических проявлений.
Применяются, в частности, средства, обладающие бронхолитическими свойствами (табл. 1). β2-агонисты короткого действия (сальбутамол, фенотерол, тербуталин, ипратропия бромид) используют для купирования острых проявлений БА и оказания экстренной помощи детям во время приступа. Эти препараты назначают не более 4 раз в день. Препараты метилксантинового ряда (теофиллин, аминофиллин, эуфиллин) применяют при тяжелых приступах бронхиальной астмы внутривенно в суточной дозе 5–10 мг на 1 кг массы тела для детей до 3 лет и от 10–15 мг на 1 кг для детей в возрасте от 3 до 15 лет. После купирования острых проявлений БА в ряде случаев возникает необходимость в применении бронхоспазмолитических препаратов пролонгированного действия. Среди них выделяют β2-агонисты длительного действия: салметерол, формотерол, кленбутерол.
Бронхолитическое воздействие начинается через 1–3 мин после ингаляции (β2-агонисты короткого действия, формотерол, кленбутерол), терапевтический эффект сохраняется в течение 12 ч (пролонгированные β2-агонисты) и 4–6 ч (короткодействующие β2-агонисты). Длительнодействующие препараты назначают 1–2 раза в сутки в целях поддержания оптимального уровня в крови в течение 12 ч для предупреждения ночных и утренних приступов БА. Сальбутамол, фенотерол, тербуталин назначают 2–3 раза в сутки в зависимости от тяжести БА. Теофиллины пролонгированного действия используются также для предупреждения ночных и утренних приступов удушья.
Фармакотерапия острого периода атопического дерматита
Для купирования острых проявлений атопического дерматита назначают антигистаминные препараты. Они представлены группой медикаментозных средств, конкурирующих с гистамином на уровне Н1-рецепторов. В основу классификации этих препаратов положен принцип седативного и кардиотоксического эффекта. К антигистаминным препаратам I поколения относятся клемастин, хлорпирамин, ципрогептадин, диметинден, мебгидролин, II поколения — астемизол, левокабастин, терфенадин, лоратадин и дезлоратадин, цетиризин и фексофенадин.
Эффективность антигистаминных препаратов I поколения проверена на практике; они отличаются быстрым началом лечебного воздействия: в течение 15–20 мин. Имеются инъекционные формы этих лекарственных средств, что особенно важно для детей раннего возраста. Однако ввиду их побочных свойств, в том числе тахианафилаксии, они все больше вытесняются антигистаминными препаратами II поколения. Длительность курсового лечения антигистаминными препаратами зависит от степени тяжести атопического дерматита. При наиболее тяжелых проявлениях атопического дерматита используют парентеральное введение антигистаминных препаратов, при легком и среднетяжелом течении ограничиваются приемом пероральных форм.
Базисная противовоспалительная терапия ДРС
В качестве базисной терапии после купирования острых проявлений БА и/или атопического дерматита применяют противовоспалительные препараты (табл. 2). Противовоспалительную терапию при ДРС назначают с целью воздействия на аллергический процесс в коже и дыхательных путях. К средствам базисной противовоспалительной терапии БА относят кромоны (препараты кромоглициевой кислоты и недокромил натрия), ингаляционные кортикостероиды, теофиллины пролонгированного действия, антилейкотриеновые и мембраностабилизирующие препараты. В качестве базисной терапии атопического дерматита применяют мембрано-стабилизирующие препараты, рассматривается вопрос о целесообразности использования антилейкотриеновых средств.
Средства наружной терапии назначают в зависимости от фазы атопического дерматита. В острой фазе атопического дерматита (при экссудации, отеке, гиперемии и зуде) используют примочки, влажно-высыхающие повязки, красители и противовоспалительные средства. В хронической фазе (лихенификация, зуд) применяют противовоспалительные средства и препараты, улучшающие микроциркуляцию и метаболизм в очагах поражения, а также средства, увлажняющие кожу [5].
Среди противовоспалительных средств наружной терапии выделяют нестероидные (деготь, нафталан, цинк, папаверин, индометацин) и стероидные топические препараты. Причем топические кортикостероидные препараты применяют у детей только в острой и/или хронической фазе заболевания и не используют для профилактики атопического дерматита. У детей предпочтение отдают препаратам, которые можно применять 1 раз в сутки (метилпреднизолона ацепонат и мометазон), обладающим высокой эффективностью и безопасностью. При выраженных кожных проявлениях атопического дерматита используют бетаметазон и флутиказон. Длительность лечения топическими кортикостероидами не должна превышать 14 дней. После купирования острых проявлений на коже применяют пасты или кремы на основе дегтя или нафталана, а затем наружные средства, устраняющие сухость кожи. В период ремиссии назначают кремы, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты, витамины.
В комплексе лечебных мероприятий, направленных на оздоровление детей с ДРС, важное место принадлежит реабилитационному лечению, которое проводится как в лечебно-профилактических учреждениях, так и в условиях санаториев или курортов. Необходимо использовать программы реабилитационных мероприятий, направленные на коррекцию выявленных сопутствующих ДРС патологических состояний. Такой подход позволяет добиться положительных результатов у большинства больных с сочетанными формами кожной и респираторной аллергии.
Литература
В. А. Ревякина, доктор медицинских наук, профессор
Т. А. Филатова, доктор медицинских наук
НЦЗД РАМН, Москва