диагноз сз4 что это
Диагноз сз4 что это
АИП — аутоиммунный панкреатит
БМ — болезнь Микулича
КТ — компьютерная томография
МеФ — медиастинальный фибросклероз
МКР — межквартильный размах
МОФС — многоочаговый фибросклероз
МРТ — магнитно-резонансная томография
ПЖ — поджелудочная железа
ПТГ — псевдотумор глазниц
РПФ — ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ормонда)
РФ — ревматоидный фактор
СРБ — С-реактивный белок
ТФР-β — трансформирующий β-фактор роста
IgG4 — иммуноглобулин G 4-го подкласса
IgG4-СЗ — заболевание, cвязанное с IgG4
В последнее десятилетие выделена новая нозологическая единица — заболевание, cвязанное с иммуноглобулином G 4-го подкласса — IgG4 (IgG4-СЗ). В него включена группа заболеваний, имеющая два сходных признака. Первый — серологический: повышение в сыворотке крови концентрации IgG4. Второй — гистологический: формирование в различных органах и тканях инфильтрации из плазмоцитов, секретирующих IgG4, эозинофилов, развитие фибросклероза и облитерирующего флебита [1]. IgG4-СЗ характеризуется разнообразием клинических проявлений, число которых постоянно пополняется. Встречаются как формы с одной локализацией поражения, так и мультиорганные проявления.
Начиная с 60-х годов ХХ века стали появляться сообщения, в которых выдвигались гипотезы о возможной взаимосвязи группы фиброзирующих заболеваний, таких как склерозирующий панкреатит, склерозирующий холангит, ретроперитонеальный фиброз (РПФ; болезнь Ормонда), медиастинальный фибросклероз (МеФ) [2]. Случаи вовлечения нескольких органов традиционно назывались многоочаговым фибросклерозом (МОФС), относившимся к группе склеродермоподобных заболеваний. В 1995 г. К. Yoshida и соавт. предложили концепцию аутоиммунного панкреатита (АИП) как заболевания, вызывающего сужение протока поджелудочной железы (ПЖ), «сосискообразное» увеличение ПЖ и гистологически характеризующегося фиброзом и плазмоцитарной инфильтрацией, хорошо отвечающее на терапию глюкокортикостероидами (ГКС) [3]. Позднее, в 2001 г. установлена ассоциация АИП с повышением уровня в сыворотке крови IgG4, описана типичная гистологическая картина плазмоцитарной инфильтрации клетками, секретирующими IgG4, с развитием фибросклероза и облитерирующего флебита [4,5]. В течение последующих нескольких лет была выявлена связь IgG4 с такими заболеваниями, как МеФ, РПФ, хронический склерозирующий сиалоаденит (опухоль Кюттнера), идиопатический воспалительный псевдотумор глазниц (ПТГ) и др. (рис. 1) [6—10]. 
Рисунок 1. Заболевания, связанные с IgG4. В 2003 г. T. Kamisawa и соавт. предложили объединить заболевания, ассоциированные с IgG4, в отдельную нозологическую форму — аутоиммунное заболевание, связанное с IgG4 [11]. В течение последующих лет названия данного синдрома неоднократно менялись, в него включались новые патологии, но в феврале 2010 г. группа изучения IgG4 Министерства здравоохранения Японии разработала окончательное название — заболевание, связанное с IgG4 (IgG4-related disease) и следующие рекомендации по его диагностике [11, 12].
Рекомендации по диагностике IgG4-СЗ
Высокая вероятность наличия IgG4—СЗ:
1. Симметричное увеличение слезных, околоушных или поднижнечелюстных желез
3. Воспалительный псевдотумор разных локализаций
1. Концентрация IgG4 в сыворотке >1,35 г/л
2. В биоптате индекс клетки IgG4+/клетки IgG+ >40%
1. Одностороннее увеличение хотя бы одной слезной, околоушной или поднижнечелюстной железы
4. Гипертрофический пахименингит
5. Интерстициальный пневмонит
8. Воспалительная аневризма
В 1892 г. J. von Mikulicz-Radecki описал пациента с массивным симметричным увеличением слезных и всех групп слюнных желез вследствие инфильтрации мононуклеарными клетками без развития «сухого» синдрома [13]. В дальнейшем это состояние было названо болезнью Микулича (БМ). Долгое время БМ считалась одной из форм болезни Шегрена, но, начиная с 60-х годов ХХ века, многие исследования показали четкие клинико-морфологические различия данных заболеваний. Обнаружено, что при БМ практически отсутствуют антинуклеарные антитела, не формируется паренхиматозный сиалоаденит, гистологически наблюдается формирование MALT-ткани без лимфоэпителиальных поражений и, соответственно, без развития «сухого» синдрома [14—16]. В 2004 г. M. Yamamoto и соавт. впервые описали ассоциацию БМ с повышением уровней IgG4 в сыворотке и тканях, что привело к включению БМ в состав IgG4-СЗ, несмотря на то что развитие фиброзных изменений нехарактерно для данной патологии [17].
Этиология IgG4-СЗ на данный момент неясна. Среди потенциальных аутоантигенов рассматриваются карбоангидраза II, лактоферрин, плазминогенсвязывающий белок, трипсиноген, панкреатический секреторный ингибитор трипсиногена [18]. Однако эти данные относятся в основном к АИП. Пока не известно, участвует ли молекула IgG4 непосредственно в патогенезе заболеваний или является лишь маркером процесса.
Последние исследования показали, что при IgG4-СЗ преобладает Th2-иммунный ответ. После Т-клеточной стимуляции мононуклеарные клетки больных IgG4-СЗ синтезируют цитокины Th2-спектра — интерлейкин (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10 [19]. Кроме того, в нескольких исследованиях при IgG4-СЗ выявлено значительное увеличение числа Т-регуляторных клеток CD4+CD25+FoxP3+ и синтезируемых ими цитокинов ИЛ-10 и трансформирующий β-фактор роста (ТФР-β), как с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), так и иммуногистохимически [20]. ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 участвуют в миграции и активации эозинофилов и переключении синтеза между IgG4 и IgE. У многих пациентов с IgG4-СЗ отмечается предрасположенность к аллергии, примерно у 20% регистрируются аллергические заболевания (атопический дерматит, бронхиальная астма, лекарственная аллергия) [21]. Это предполагает участие хронических аллергических реакций в патогенезе, однако конкретный аллерген не установлен. Примерная схема патогенеза IgG4-СЗ представлена на рис. 2. 
Рисунок 2. Патогенез IgG4-СЗ.
Гистологическая картина характеризуется поликлональной инфильтрацией, состоящей из Т- и В-лимфоцитов, плазмоцитов и эозинофилов. Отличительная особенность IgG4-СЗ заключается в высоком содержании зрелых плазматических клеток, экспрессирующих IgG4. Часто формируются зародышевые центры из В-лимфоцитов, особенно в слюнных и слезных железах, в большом количестве содержащие плазматические клетки, секретирующие IgG4.
Важной характеристикой является наличие миофибробластов и так называемого муароподобного фиброза, состоящего из коротких, извитых волокон коллагена IV типа. Подобный тип фиброплазии наблюдается при некоторых опухолях (фиброзная гистиоцитома, нейрофиброма, дерматофибросаркома и т.д.). Необходимо отметить, что соотношения выраженности фиброза и лимфоплазмоцитарного инфильтрата сильно варьирует и зависит, очевидно, от формы и стадии заболевания.
Характерна эозинофилия, причем зачастую очень выраженная, в то время как обнаружение большого числа нейтрофилов должно вызывать сомнение в диагнозе. Практически при всех формах IgG4-СЗ обнаруживается облитерирующий флебит [22, 23].
Подходы к терапии IgG4-СЗ недостаточно разработаны. Не проведено ни одного крупного рандомизированного контролируемого исследования. В настоящее время препаратами выбора лечения IgG4-СЗ являются ГКС. Т. Kamisawa и соавт. [24] проведено многоцентровое ретроспективное исследование по оценке эффективности ГКС при лечении больных АИП. Показана эффективность поддерживающих доз ГКС (2,5—10 мг/сут), которые обеспечивали сохранение эффекта в 98% случаев по сравнению с 74% при применении одного курса без последующих поддерживающих доз. В настоящее время применяется следующая схема приема ГКС: внутрь начальная доза преднизолона из расчета 0,6 мг/кг/сут в течение 2—4 нед, затем снижение дозы в течение 3 мес до поддерживающей 5 мг/сут, которую пациент получает в течение 3 лет. Иммуносупрессивная терапия применяется у больных, резистентных к ГКС. Данные литературы основываются на единичных описаниях случаев. В основном используются метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, 6-меркаптопурин.
Перспективным методом лечения представляется анти-В-клеточная терапия ритуксимабом (РТМ). Несмотря на то что IgG4-клетки в инфильтрате являются зрелыми плазмоцитами и не экспрессируют CD20, эффект РТМ может быть обусловлен нарушением дифференцировки В-лимфоцитов в IgG4-плазматические клетки. K тому же имеются данные об ассоциации IgG4-СЗ с развитием лимфом, наиболее часто — экстранодальных В-клеточных лимфом MALT-типа [25—27]. Этот факт делает терапию РТМ еще более патогенетически оправданной. В литературе описано несколько случаев применения РТМ при IgG4-СЗ. В.И. Васильев и соавт. в 2010 г. впервые описали успешное применение РТМ у пациентки с БМ [28]. A. Khosroshahi и соавт. [29] описана терапия РТМ у 4 больных с IgG4-СЗ с многоочаговым характером поражения, резистентным к применению ГКС и цитостатиков. У всех больных получен выраженный положительный эффект в виде снижения уровня IgG4 до нормы (уровень IgG остальных подклассов не снижался) и в ряде случаев полного исчезновения клинических симптомов в течение 1 мес. Описан также один случай успешного применения ингибитора протеосом бортезомиба, используемого в основном для лечения множественной миеломы и AL-амилоидоза, у больного с фиброзом легких и ПТГ [30].
Материалы и методы
В период с 2009 по 2011 г. в НИИ ревматологии РАМН проводился набор группы больных с предполагаемым диагнозом IgG4-СЗ. Признаками, позволяющими предполагать у пациента IgG4-СЗ, были увеличение слюнных и/или слезных желез, периорбитальный отек, лимфаденопатия (периферическая, внутригрудная, брюшной полости и забрюшинного пространства), наличие в легких, средостении, брюшной полости и забрюшинном пространстве инфильтратов или объемных образований, не обладающих инвазивным ростом, активно не накапливающих контрастный препарат при компьютерной томографии — КТ и магнитно-резонансной томографии — МРТ, дебют с желтухи, блок почки или тромбоза, увеличение размеров ПЖ. Среди лабораторных проявлений обращали внимание на гипергаммаглобулинемию, увеличение СОЭ, повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ). Большинство пациентов из этой группы предварительно обследовались в лечебных учреждениях онкогематологического профиля с подозрением на лимфомы и солидные опухоли. Как правило, результаты диагностических биопсий свидетельствовали об отсутствии опухолевого субстрата, выраженных фиброзно-воспалительных изменений. Ряд таких больных были направлены в НИИ ревматологии РАМН. В протокол обследования входили определение уровня ревматоидного фактора (РФ), СРБ, антинуклеарного фактора hep2, антител к Ro(SSA) и La(SSB), криоглобулинов, компонентов С3- и С4-комплемента, IgG, IgG4, IgA, IgM. Из методов визуализации применялись МРТ головы, брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, КТ органов грудной клетки. При необходимости производили инцизионные биопсии околоушных, поднижнечелюстных и слезных желез. Гистологические исследования выполняли на базе патологоанатомического отделения Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России. На всех препаратах осуществляли иммунофенотипирование иммунопероксидазным методом с применением антисывороток к CD20, CD138, κ, γ, IgG, IgG4 (клон HP6025, Zymed). Все пациенты подвергались стоматологическому (сиалометрия, сиалография) и офтальмологическому (тест Ширмера, тест с флюоресцеином, УЗИ глазниц) обследованию.
Результаты
Выявлены 30 пациентов с достоверным диагнозом IgG4-СЗ, подтвержденным клинически, иммунологически и морфологически. Среди них 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст которых составил 44 года (межквартильный размах — МКР от 22 до 71 года). Медиана длительности заболевания от дебюта до момента постановки диагноза составила 21,5 мес (МКР от 2 до 220 мес). У всех больных первоначальный диагноз при направлении в НИИ ревматологии РАМН не совпадал с окончательным. У 12 (40%) изначально предполагались различные варианты неоплазий, у 10 (33,3%) — лимфомы (неходжкинские и болезнь Ходжкина), у 5 (16,7%) — болезнь Шегрена и у 3 (10%) — гранулематоз Вегенера. Из 30 больных 9 (30%) получали предшествующую терапию ГКС на протяжении от 10 до 50 мес, из них одна пациентка также принимала длительно циклоспорин (после пересадки почки), 2 больных получали полихимиотерапию по поводу предполагаемых лимфом (режимы COP и CHOP). Именно у пациентов, получавших предшествующую терапию ГКС и цитостатиками, выявлены наименьшие уровни IgG4 сыворотки, даже при наличии выраженной клинической симптоматики.
Диагнозы, установленные пациентам с IgG4-СЗ, представлены на рис. 3. 
Рисунок 3. Диагнозы у пациентов с IgG4-СЗ (n=30). В случае вовлечения 2 локализаций и более состояние расценивали как МОФС. У 20 (66,7%) больных выявлены локализованные формы. Среди них наибольшее число пациентов было с ПТГ, БМ и РПФ. Частота вовлечения различных локализаций представлена на рис. 4. 
Рисунок 4. Локализации поражения у больных с IgG4-СЗ (n=30). Наиболее распространенным было поражение глазниц (66,7%), слюнных желез (70%) и лимфоузлов — ЛУ (36,7%). Важно отметить, что в глазнице в процесс вовлекались не только слезные железы (90%), но, как правило и парабульбарная клетчатка (55%), глазодвигательные мышцы (35%), верхние и нижние веки (80%). Больные предъявляли жалобы на боли в глазах, ограничение подвижности глазного яблока, периорбитальный отек, диплопию и экзофтальм. Среди слюнных желез поражались в основном большие железы — околоушные и поднижнечелюстные. Несмотря на столь частое вовлечение экзокринных желез, «сухой» синдром у пациентов с IgG4-СЗ развивался относительно редко. Сухость рта по данным сиалометрии отмечена у 10% больных, сухость глаз по данным теста Ширмера и пробы с окраской флюоресцеином — у 30%. При анализе лабораторных показателей наиболее часто отмечали повышение уровня СРБ (46,7%, средний 39,5 мг/л, норма до 5,0 мг/л), СОЭ (60%, средняя 37,6 мм/ч), гипергаммаглобулинемию (30%, средний уровень 29,4%, норма 13—22%). РФ выявлен у 3 (23,3%) больных, среднее содержание составило 51 ед/мл (норма до 15,0 ед/мл). Следует отметить, что РФ выявлялся у всех пациентов с БМ, что не совпадает с данными зарубежных авторов.
Проведено сравнение уровня IgG4 в сыворотке у 28 больных с IgG4-СЗ (медиана 2,6 г/л, МКР от 1,22 до 4,65 г/л), 22 больных с болезнью Шегрена, лимфомами слюнных и слезных желез (медиана 0,32 г/л, МКР от 0,11 до 0,44 г/л) и 10 здоровых доноров (медиана 0,58 г/л, МКР от 0,29 до 0,81 г/л; в норме уровень IgG4 сыворотки составляет 
Рисунок 5. Уровни IgG4 в сыворотке крови у больных IgG4-СЗ (n=28), болезнью Шегрена (n=22) и здоровых доноров (n=10) (p Наиболее высокие уровни IgG4 зафиксированы у больных с БМ. Уровень общего IgG также был повышен у 46,7% больных.
Диагноз IgG4-СЗ установлен по данным биопсии тканей глазницы (n=15), поднижнечелюстной (n=4) и околоушной (n=1) слюнных желез, забрюшинного пространства (n=6), средостения (n=2), ЛУ (n=3). Во всех биоптатах гистологическая картина соответствовала субстрату IgG4-СЗ. Клеточный инфильтрат был поликлонален. Выявлена выраженная популяция зрелых плазматических клеток, значительное число которых экспрессируют IgG4. Индекс IgG4/IgG варьировал от 25 до 50% и составил в среднем 38%. В 83% случаев отмечена картина «муароподобного» фиброза различной степени выраженности (см. рис. 6 на цв. вклейке). 
Рисунок 6. Склерозирующий ПТГ: поля фиброза, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, большое количество плазматических клеток IgG4+ (стрелки). Данные НИИР РАМН. Иммуногистохимическое исследование, окраска на IgG и клетки, экспрессирующие IgG4. У больных с БМ наблюдались формирование MALT-ткани с большим количеством плазмоцитов IgG4+ и отсутствие лимфоэпителиальных поражений.
Все больные получали ГКС внутрь в дозе 4 мг/сут и один из 2 режимов цитотоксической терапии. В первом случае вводили циклофосфамид 750 мг/м 2 + метилпреднизолон 500 мг внутривенно капельно 1 раз в 14 дней в течение 3 мес с последующим переходом на внутримышечное применение циклофосфамида 200 мг/нед. Во втором случае помимо циклофосфамида больным проводили курс 4 инфузий РТМ в дозе 375 мг/м 2 с интервалом 7 дней. Характеристика 7 пациентов, получавших РТМ, представлена в таблице. 
У всех больных, получавших терапию, уровень IgG4 в сыворотке крови снизился до нормы в течение 2 мес. В целом у больных, получавших РТМ в сочетании с циклофосфамидом, достигнут лучший терапевтический эффект. Переносимость лечения была удовлетворительной, в одном случае у пациента развился геморрагический цистит.
Обсуждение
Проблема IgG4-СЗ является новой и актуальной в современной науке. Она дает новый взгляд на целую группу давно известных заболеваний и открывает перспективы к пониманию их патогенеза, поиску новых подходов к терапии. На данный момент нет доказательств того, что IgG4-СЗ является аутоиммунным, равно как и неясна роль самой молекулы IgG4 в механизме развития заболевания. Очевидно, что это мультисистемный процесс, в основе которого лежат нарушения функционирования иммунокомпетентных клеток (Т-хелперов 2-го типа, Т-регуляторных клеток, макрофагов), а возможно, и реакции гиперчувствительности. Пока не понятно, насколько группа IgG4-СЗ однородна. Так, при БМ отмечаются самые высокие уровни IgG4 в сыворотке, гистологическая картина отличается отсутствием фиброза и формированием фолликулоподобных структур. По нашим данным, единственный наиболее универсальный признак у больных с IgG4-СЗ — высокое содержание в тканях IgG4+ плазмоцитов. К тому же не существует официально утвержденных диагностических критериев IgG4-СЗ как отдельной патологии, равно как и рекомендаций по поводу терапии. Описанные группы пациентов недостаточно длительно прослежены, что затрудняет понимание прогноза заболевания, выявление частоты и предикторов обострения после отмены терапии. В 2011 г. начато первое проспективное исследование по лечению IgG4-СЗ.
IgG4-СЗ считается редким; по мнению японских исследователей его распространенность составляет 0,28—1,08 на 100 000 населения. К сожалению, больные из данной группы очень часто неправильно расцениваются как онкогематологические [28]. Исключительно актуальна проблема своевременной диагностики этой патологии, так как фаза воспаления переходит в развитие необратимого фиброза и нарушения функции пораженных органов, зачастую бессимптомно. Таким образом, у пациентов этой группы существует небольшое «окно возможностей» для успешной терапии при условии правильной и ранней постановки диагноза. По данным нашего исследования, средний период до постановки диагноза составил почти 2 года, а некоторые пациенты болели больше 15 лет. В итоге чем больше длительность заболевания, тем хуже пациенты отвечали на терапию, наиболее адекватный эффект наблюдался при остром течении и длительности заболевания не более 6 мес.
В изучении проблемы IgG4-СЗ необходим мультидисциплинарный подход, диагностическая настороженность врачей самых разных специальностей в отношении данной патологии. Это позволит повысить частоту выявления пациентов, осуществлять более раннюю диагностику, совершенствовать подходы к терапии.
IgG4-ассоциированное заболевание: что изменилось к 2020 году
В 2003 г. была впервые опубликована серия наблюдений пациентов с аутоиммунным панкреатитом и системными проявлениями, у которых при гистологическом исследовании отмечались инфильтрация тканей IgG4-позитивными клетками и фиброз. Разработанная в 2012 г. номенклатура IgG4-ассоциированного заболевания дает представление о полиморфизме клинической картины, который наряду с неспецифичностью лабораторных изменений определяет трудности диагностики этого заболевания. Тем не менее, за последние годы проведено достаточно большое количество исследований, посвященных IgG4-ассоциированному заболеванию, и были разработаны классификационные критерии Американской коллегией ревматологов и Европейской антиревматической лигой, которые могут быть использованы для отбора пациентов в рандомизированные и наблюдательные клинические исследования. В обзоре литературы освещены основные вопросы тактики ведения пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием.
Иммуноглобулин G4 (IgG4)-ассоциированное заболевание характеризуется лимфоплазмоцитарной инфильтрацией тканей с преобладанием IgG4-позитивных клеток и последующим формированием фиброза [1]. Примерно у половины пациентов наблюдаются облитерирующий флебит и эозинофильная инфильтрация, в то время как некроз, гранулематозное воспаление и наличие многоядерных гигантских клеток и нейтрофилов в составе инфильтратов не характерно для этого заболевания [2]. IgG4-ассоциированное заболевание было выделено в качестве самостоятельной нозологической формы в 2003 г., когда у пациентов с аутоиммунным панкреатитом 1 типа были обнаружены признаки системного поражения (вовлечение желчных путей, слюнных желез, забрюшинного пространства), а в 2012 г. была предложена первая международная номенклатура заболевания [3,4]. Тем не менее, классические прояв ле ния IgG4-ассоциированного заболевания, в частности поражение гепатобилиарной системы в сочетании с ретроперитонеальным фиброзом и тиреоидитом Риделя (характеризующимся распространенным фиброзом и часто поражающим, помимо щитовидной железы, окружающие структуры), были описаны еще в 60-х годах прошлого века [5]. Другие частые проявления IgG4-ассоциированного заболевания – по ра жение слезных и слюнных желез, которое называют синдромом Ми ку лича (двустороннее симметричное поражение слюнных и слезных желез, сопровождающееся сни жением их секреторной функции) или опухолью Кюттнера (хронический склерозирующий сиалоаденит) [6,7].
Клинические проявления IgG4-ассоциированного заболевания неспецифичны, что определяет трудности дифференциальной диагностики, в том числе с инфекциями и опухолями, и увеличивает срок от начала болезни до установления диагноза в среднем до 2 лет [8].
За последние годы отмечается значительный рост числа исследований, посвященных данной патологии, а в 2019 г. экспертами Европейской антиревматической лиги (EULAR) и Американской коллегии ревматологов (ACR) были предложены классификационные критерии IgG4-ассоциированного заболевания (табл. 1).
| Шаг 1. Наличие критерия включения: характерные клинические или рентгенологические признаки поражения слюнных, слезных желез, легких, почек, ретроперитонеального пространства, щитовидной железы, твердой мозговой оболочки или лимфоплазмоцитарный инфильтрат неясной этиологии, выявленный в указанных органах | |
| Шаг 2. Отсутствие критериев исключения Клинические: лихорадка, отсутствие эффекта от применения глюкокортикостероидов Лабораторные: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, АНЦА, анти-Ro, анти-La, анти-Sm, анти-Jo, анти-Scl-70 и другие специфические антитела, криоглобулины Рентгенологические: признаки инфекционного или онкологического процесса, включающие формирование полостей, некроза, признаков экзофитного роста и т.д. Данные световой микроскопии: признаки малигнизации, воспалительной миофибробластической опухоли, некротизирующего васкулита, гранулематозного воспаления, макрофагально-гистиоцитарной инфильтрации Дополнительные критерии исключения: болезнь Кастелмана, воспалительное заболевание кишечника (если доказано вовлечение панкреатобилиарного тракта), тиреоидит Хашимото (в том случае, если является единственным проявлением) | |
| Шаг 3. Световая микроскопия | |
| Неинформативная биопсия | 0 |
| Плотный лимфоцитарный инфильтрат | +4 |
| Плотный лимфоцитарный инфильтрат и облитерирующий флебит | +6 |
| Плотный лимфоцитарный инфильтрат и муаровый фиброз ± облитерирующий тромбофлебит | +13 |
| Иммуногистохимия | |
| IgG4+/IgG 0–40% и 0-9 IgG4+клеток в поле зрения | 0 |
| IgG4+/IgG ≥41% и 0-9 IgG4+клеток в поле зрения или IgG4+/IgG 0-40% и ≥10 IgG4+клеток в поле зрения | +7 |
| IgG4+/IgG 41-70% и ≥10 IgG4+клеток в поле зрения или IgG4+/IgG+ ≥71% и 10-50 IgG4+клеток в поле зрения | +14 |
| IgG4+/IgG ≥71% и ≥51 IgG4+ клеток в поле зрения | +16 |
| Концентрация IgG4 в сыворотке крови | |
| Исследование не проводилось или концентрация в норме | 0 |
| До 2 норм | +4 |
| 2-5 норм | +6 |
| Более 5 норм | +11 |
| Двухстороннее поражение слезных, околоушных, подъязычных, поднижнечелюстных слюнных желез | |
| Нет поражения слезных и слюнных желез | 0 |
| Поражение одной пары желез | +6 |
| Поражение двух и более пар желез | +14 |
| Грудная клетка | |
| Обследование не проводилось | 0 |
| Перибронхиальные и септальные утолщения | +4 |
| Паравертебральное мягкотканное образование | +10 |
| Поджелудочная железа и желчные пути | |
| Исследование не проводилось | 0 |
| Диффузное увеличение поджелудочной железы | +8 |
| Диффузное увеличение поджелудочной железы и капсулообразное утолщение со сниженной эхогенностью | +11 |
| Описанное выше поражение поджелудочной железы и вовлечение билиарного тракта | +19 |
| Почки | |
| Исследование не проводилось | 0 |
| Гипокомплементемия | +6 |
| Утолщение почечной лоханки или наличие мягкотканного образования | +8 |
| Гипоэхогенные участки в корковом слое почек | +10 |
| Ретроперитонеальное пространство | |
| Исследование не проводилось | 0 |
| Диффузное утолщение стенки абдоминальной аорты | +4 |
| Мягкотканное образование вокруг подвздошных артерий или аорты | +8 |
| Шаг 4. Диагноз соответствует классификационным критериям при наличии входящего критерия, отсутствии критериев исключения и общей сумме баллов ≥20 | |
IgG4-ассоциированное заболевание чаще развивается в среднем и пожилом возрасте. Распространенность его среди мужчин выше, чем среди женщин, хотя частота различных клинических форм может варьироваться в зависимости от возраста и пола. Так, у мужчин чаще встречаются аутоиммунный панкреатит 1 типа, ретроперитонеальный фиброз и тубулоинтерстициальный нефрит, а у женщин – сиалоаденит, дакриоаденит и тиреоидит [8,9].
По данным японских исследователей, количество новых случаев аутоиммунного панкреатита 1 типа c 2007 по 2016 г. увеличилось с 0,28 до 3,1 на 100 тысяч населения, а общее число пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием в Японии в 2009 г. составило 8000 человек 11. Значительный рост заболеваемости отражает увеличение информированности об IgG4ассоциированном заболевании и, соответственно, более частое его распознавание. Точные данные об эпидемиологии IgG4-ассоциированного заболевания в европейской популяции отсутствуют.
Этиология и патогенез
Этиология IgG4-ассоциированного заболевания остается неизвестной, хотя результаты недавно опубликованного японского исследования у 835 пациентов и 1789 здоровых добровольцев свидетельствуют о роли генетической предрасположенности (локусы HLA-DRB1 и FCGR2B) [13]. К потенциальным факторам риска IgG4ассоциированного заболевания относят также курение [14] и воздействие асбеста [15], атопию [16] и злокачественные новообразования [17].
В развитии IgG4-ассоциированного заболения можно выделить две фазы – воспаление и фиброз [18,19]. В воспалительную фазу происходит клональная экспансия патогенных В- и Т-клеток, которые накапливаются в тканях и секретируют различные цитокины, хемокины, факторы роста и ферменты, поддерживающие воспаление и способствующие развитию фиброза [20,21]. На втором этапе лимфоцитарные инфильтраты замещаются отложениями соединительной ткани, что в конечном итоге приводит к нарушению функции пораженного органа. Ответственными за созревание наивных В-клеток в IgG4-секретирующие плазматические клетки считают Т-хелперы, выделяющие интерлейкин-4 [20]. В воспаленных тканях плазматические клетки вызывают активацию CD4- и CD8-цитотоксических Тклеток, повреждающее действие которых связано с выделением различных цитолитических и фиброгенных молекул, таких как перфорин, трансформирующий фактор роста β, интерферон γ, интерлейкин-1 и интерлейкин-6. Кроме того, плазматические клетки участвуют в активации фибробластов и отложении внеклеточного матрикса.
Результаты нескольких исследований свидетельствуют о том, что в развитии иммунного ответа при IgG4-ассоциированном заболевании могут играть роль различные аутоантигены, такие как прохибитин, ламинин 511, галектин 3 и аннексин А11, возможно, в результате нарушения иммунологической толерантности 25. В то же время вклад IgG4 антител, секретируемых плазматическими клетками, в развитие воспаления при IgG4-ассоциированном заболевании остается неопределенным, хотя гипотетически антитела могут участвовать в образовании иммунных комплексов и усиливать повреждение тканей за счет активации комплемента [20]. T. Sasaki и соавт. в опытах на мышах показали, что моноклональные IgG4 антитела против панкреатических клеток, экспрессирующих овальбумин, вызывают воспаление поджелудочной железы только при одновременном введении цитотоксических Т-лимфоцитов [26]. Эти данные могут указывать на синергизм повреждающего действия IgG4 антител и цитотоксических Т-клеток.
Клиническая картина
Клиническая картина IgG4-ассоциированного заболевания неоднородна, а в литературе описано поражение практически всех органов (табл. 2), в том числе слюнных и слезных желез, щитовидной железы, поджелудочной железы, мозговых оболочек, орбиты, желчных протоков, легких, почек, аорты и забрюшинного пространства [27,28]. При анализе первых крупных исследований отмечена разница в частоте основных проявлений заболевания в европейской и азиатской популяциях (табл. 2). Примерно у 40% пациентов отмечаются клинические признаки поражения одного органа, однако со временем в процесс могут вовлекаться другие органы и ткани [2]. Для IgG4-ассоциированного заболевания типично наличие опухолевидных образований (псевдоопухолей) в разных тканях, в том числе орбите, слюнных железах, легких. Заболевание характеризуется медленным прогрессированием, а клинические симптомы могут длительное время отсутствовать, поэтому диагноз нередко устанавливают поздно при наличии необратимых изменений в пораженных органах. При IgG4-ассоциированном заболевании часто снижается масса тела на 5-15 кг, в то время как высокая лихорадка практически всегда отсутствует [2].
| Органы | Wallace et al., 2016 (n=125) | Inoue et al., 2015 (n=235) |
|---|---|---|
| Слюнные железы | 28,0 | 34 |
| Орбита | 22,4 | 4 |
| Поджелудочная железа | 19,2 | 60 |
| Забрюшинное пространство | 18,4 | 4 |
| Легкие | 17,6 | 13 |
| Почки | 12,0 | 23 |
Z. Wallace и соавт. на основании анализа 493 больных из двух международных когортных исследований выделили четыре фенотипа IgG4-ассоциированного заболевания, в том числе поражение гепатобилиарной системы и поджелудочной железы (31%), ретроперитонеальный фиброз, сочетающийся или не сочетающийся с аортитом (24%), поражение головы и шеи (24%) и классический синдром Микулича с системными проявлениями (22%). Интересно отметить, что последняя группа характеризовалась бóльшим числом органных поражений и высокой концентрацией IgG4 в сыворотке крови, в то время как у пациентов с ретроперитонеальным фиброзом титры последних были самыми низкими [8]. Во всей когорте среднее число пораженных органов составило 2,9±1,8. Чаще всего наблюдалось поражение поджелудочной железы и гепатобилиарной системы (47,7%) и слюнных желез (37,7%). У представителей монголоидной расы чаще встречалось поражение органов головы и шеи, а у европеоидов – поражение гепатобилиарной системы и поджелудочной железы и/или ретроперитонеальный фиброз с аортитом [8]. Полу чен ные данные свидетельствуют о том, что расовая принадлежность может ассоциироваться с определенными проявлениями IgG4-ассоциированного заболевания.
В российском исследовании у 52 пациентов основными проявлениями IgG4-ассоциированного заболевания были псевдоопухоли орбиты (65,4%), поражение слюнных желез (46,2%) и ретроперитонеальный фиброз (17,3%) [29]. В то же время аутоиммунный панкреатит 1 типа и склерозирующий холангит встречались всего в 1,9% случаев, т.е. значительно реже, чем в зарубежных исследованиях, проводившихся в европеоидной попу ляции.
W. Zhang и J. Stone предложили выделять два подтипа IgG4-ассоциированного заболевания – пролиферативный и фибротический [2]. Первый характеризуется преимущественным поражением железистых и эпителиальных тканей и развитием лимфаденопатии, дакриоаденита, сиалоаденита, аутоиммунного панкреатита, склерозирующего холангита, тубулоинтерстициального нефрита, поражения легких, синусов и гипофиза. У больных с пролиферативным типом заболевания наблюдаются высокие сывороточные титры IgG4, IgG1 и IgE, гипокомплементемия, эозинофилия и одновременное поражение нескольких органов, часто сопровождающееся атопией [9,30]. Для фибротического типа IgG4-ассоциированного заболевания свойственно вовлечение экстрагландулярных тканей и поражение одного органа или части тела с преобладанием фиброза, например, ретроперитонеальный фиброз, склерозирующий мезентерит, фиброзирующий медиастинит, хотя может наблюдаться и поражение щитовидной железы (тиреоидит Риделя) или мозговых оболочек (гипертрофический пахименингит). Атопические заболевания и перечисленные выше изменения лабораторных показателей обычно отсутствуют. Выделение этих подтипов весьма условно, так как они могут перекрещиваться между собой и, возможно, отражают различные этапы одного воспалительного процесса. Нельзя исключить, что пролиферативные изменения бывает труднее выявить при поражении забрюшинного пространства, брыжейки или средостения, поэтому диагноз устанавливают на более поздней стадии, когда у пациента уже развиваются выраженные фиброзные изменения [2].
Диагноз и дифференциальный диагноз
Первые критерии диагностики IgG4-ассоциированного заболевания были предложены японской группой исследователей в 2011 г. [31]. В качестве ключевых критериев были выделены (1) увеличение сывороточной концентрации IgG4 более 1,35 г/л и (2) >40% IgG4позитивных клеток среди IgG-позитивных плазматических клеток и более 10 IgG4-позитивных плазматических клеток в поле зрения при гистологическом исследовании биоптата пораженной ткани. Для установления “достоверного” диагноза IgG4-ассоциированного заболевания необходимо сочетание характерных клинических признаков (увеличение органа, псевдоопухоль или нодулярное поражение или дисфункция органа) с указанными результатами серологического и иммуногистохимического исследований. При отсутствии результатов гистологического исследования или повышения сывороточной концентрации IgG4 у пациентов с типичными клиническими проявлениями диагноз расценивается как возможный или вероятный, соответственно. Чувствительность предложенных критериев была высокой в диагностике IgG4-ассоциированного заболевания с поражением слюнных желез (синдром Микулича) и почек, однако они не позволяют установить определенный диагноз у пациентов с поражением поджелудочной железы, забрюшинного пространства или головного мозга, учитывая сложность получения биоптата соответствующей ткани. Трактовка результатов нефробиопсии может представлять трудности, так как инфильтрация почечной паренхимы IgG4позитивными клетками может наблюдаться при АНЦА-ассоциированных васкулитах (ААВ), системной красной волчанке или диабетической нефропатии [32,33].
Сывороточная концентрация IgG4 повышается у 5597% больных с IgG4-ассоциированным заболеванием и коррелирует с числом пораженных органов [18]. M. Hao и соавт. изучили диагностическое значение сывороточного содержания IgG4 с помощью мета-анализа 9 исследований случай-контроль, в которые в целом были включены 1235 пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием и 5696 пациентов, составивших контрольную группу [34]. Чувствительность и специфичность концентрации IgG4 более 1,35-1,44 г/л в диагностике IgG4-ассоциированного заболевания составили 87,2% (95% доверительный интервал [ДИ] 85,2-89,0%) и 82,6% (95% ДИ 81,6-83,6%), соответственно. При использовании в качестве “отрезного” значения более высокого содержания IgG4 (2,70-2,80 г/л) специфичность увеличилась до 94,8% (95% ДИ 94,1-95,4%), однако чувствительность снизилась до 63,0% (95% ДИ 60,0-66,0%). Сывороточное содержание IgG4 может быть использовано в качестве скринингового показателя, однако необходимо учитывать возможность его повышения при других аутоиммунных заболеваниях, а также инфекциях и опухолях [18]. M. Ebbo и соавт. при обследовании 59 пациентов с сывороточной концентрацией IgG4 более 1,35 г/л диагностировали IgG4-ассоциированное заболевание только в 10% случаев. В остальных случаях причиной повышения сывороточного уровня IgG4 были повторные инфекции (25%), аутоиммунные заболевания (14%) и другие заболевания, в том числе опухоли, интерстициальные заболевания легких, муковисцидоз, системные васкулиты и др. [35]. При интерпретации результатов лабораторного исследования следует учитывать и ограничения методов исследования (турбидиметрии или нефелометрии). Повышение отношения сывороточных уровней IgG4/IgG (>10%) или IgG4/IgG1 (>24%) может улучшить точность диагностики, особенно при незначительном повышении сывороточной концентрации IgG4 [36].
Другие серологические показатели еще менее специфичны. Возможно умеренное увеличение СОЭ, в то время как концентрация С-реактивного белка (СРБ) обычно нормальная, а ее значительное увеличение скорее заставляет исключать другие заболевания, которые могут имитировать IgG4-ассоциированное заболевание, например, ААВ [37]. Примерно у трети больных наблюдаются эозинофилия и увеличение сывороточной концентрации IgE [28,38,39]. Часто отмечается увеличение титров IgG других подклассов, в том числе IgG1, IgG2 и IgG3, хотя и в меньшей степени, чем IgG4.
Наличие антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА) в сыворотке крови как критерий исключения IgG4ассоциированного заболевания заслуживает отдельного обсуждения в контексте проблемы дифференциального диагноза между IgG4-ассоциированным заболеванием с серопозитивностью по АНЦА, ААВ с наличием IgG4позитивных клеток или перекрестного синдрома. В литературе описано 17 случаев “перекреста” ААВ и IgG4-ассоциированного заболевания, из них только у трех отмечалась серопозитивность по АНЦА без соответствующих гистологических изменений [40]. По мнению некоторых исследователей, избыточная продукция IgG4 может приводить к развитию ААВ, по аналогии с АНЦА, участвующими в прайминге нейтрофилов и представляющими преимущественно IgG1 подкласс [41]. Наша клиника располагает двумя наблюдениями пациентов с псевдоопухолью орбиты и гистологическими признаками IgG4-ассоциированного заболевания, у которых определялись АНЦА в высоком титре. У обоих пациентов отмечено рецидивирующие течение заболевания, потребовавшее назначение ритуксимаба.
Важное значение в диагностике IgG4-ассоциированного заболевания имеют результаты гистологического и иммуногистохимического исследования, которые позволяют выявить характерные гистологические изменения и увеличение количества IgG4-позитивных плазматических клеток в тканях. На международной конференции в Бостоне в 2011 г. были выделены следующие гистологические признаки IgG4-ассоциированного заболевания: (1) лимфоплазмоцитарная инфильтрация, (2) “муаровый” фиброз и (3) облитеративный флебит [42]. Могут также наблюдаться флебит без облитерации просвета сосуда и увеличение количества эозинофилов, хотя сами по себе эти признаки мало чувствительны и неспецифичны. В то же время эпителиодноклеточные гранулемы, выраженная нейтрофильная инфильтрация и зоны некроза обычно указывают на наличие других заболеваний, в частности гранулематоза с полиангиитом [43]. В большинстве случаев определенный диагноз IgG4-ассоциированного заболевания предполагает наличие по крайней мере двух из трех основных критериев, прежде всего лимфоплазмоцитарной инфильтрации и “муарового” фиброза, хотя в некоторых тканях, в том числе лимфатических узлов, малых слюнных и слезных желез или легких, признаки “муарового” фиброза или облитеративного флебита могут отсутствовать.
Еще одним ключевым диагностическим признаком IgG4-ассоциированного заболевания считают увеличение числа IgG4-позитивных плазматических клеток по крайней мере более 10 в поле зрения. Следует отметить, что “отрезное” значение этого показателя варьируется в значительных пределах (от 10 до 200) в зависимости от пораженного органа и методики получения образца (биопсия или хирургическое вмешательство) [42].
Кроме того, увеличение числа IgG4-позитивных плазматических клеток в тканях при некоторых воспалительных заболеваниях может быть связано с большим общим количеством плазматических клеток [44]. Более надежным показателем считают увеличение отношения IgG4/IgG-позитивных плазматических клеток более 40% [31]. Необходимо учитывать, что отношение IgG4/IgG-позитивных плазматических клеток в тканях может быть повышено при разных аутоиммунных заболеваниях, в частности ревматоидном артрите [45], поэтому диагноз IgG4-ассоциированного заболевания не может основываться только на увеличении числа IgG4-позитивных плазматических клеток в крови или тканях и предполагает наличие соответствующих клинических проявлений и гистологических изменений.
В 2019 г. экспертами ACR/EULAR предложены классификационные критерии IgG4-ассоциированного заболевания, которые были валидированы более чем у 1000 пациентов с этим заболеванием и почти у 800 пациентов с другими состояниями [46]. Эти критерии позволяли дифференцировать IgG4-ассоциированное заболевание от других заболеваний, в том числе злокачественных опухолей, гранулематозов, системных васкулитов, с высокими специфичностью (97,8%) и чувствительностью (82,0%). Более того, разработанные критерии оставались надежными после исключения из алгоритма результатов биопсии или сывороточной концентрации IgG4. Необходимо отметить, что класссификационные критерии предназначены не для диагностики заболевания, а для создания более однородных выборок пациентов в рамках клинических, научных или наблюдательных исследований, поэтому несоответствие пациента предложенным критериям не исключает диагноз IgG4-ассоциированного заболевания. Тем не менее, они представляет большой интерес и для практикующего врача.
Перспективным методом диагностики IgG4-ассоциированного заболевания считают позитронно-эмиссионную томографию/компьютерную томографию (ПЭТ/КТ). Французские исследователи оценили результаты 46 ПЭТ/КТ у 21 больного с IgG4-ассоциированным заболеванием [47]. На момент установления диагноза или рецидива во всех случаях было выявлено патологическое накопление 18F-фтордезоксиглюкозы в органах, которые обычно поражаются при IgG4-ассоцированном заболевании. Как правило, ПЭТ/КТ превосходила стандартные визуализирующие методы по чувствительности в диагностике поражения различных органов, прежде всего артерий, слюнных желез и лимфатических узлов, хотя в некоторых случаях, например, при наличии очагов небольшого размера, результаты исследования были ложноотрицательными. Результаты ПЭТ/КТ до и после лечения обычно коррелировали с ответом на терапию и активностью болезни.
В настоящее время изучаются новые клеточные и гуморальные маркеры, которые могут иметь значение для диагностики (антитела к галектину 3, аннексину А11, ламинину 511 и прохибитину, сывороточный IgG2), оценки активности (сывороточный растворимый рецептор интерлейкина-2, РНК IgG4/IgG, активированные Tfh2 клетки, RANKL, BAFF, APRIL, CD4+ цитотоксические Т-клетки, С5, С5а и др.), фиброза (CCL-18, индекс ELF, GDF-15, M2 макрофаги) и риска развития рецидивов (В-клетки памяти) [18,48].
Лечение
Тактика лечения IgG4-ассоциированного заболевания разработана недостаточно и в основном базируется на мнении экспертов и результатах ретроспективных исследований. В последние годы опубликованы первые проспективные исследования, хотя они в основном были небольшими и нерандомизированными [18]. При выборе лечения необходимо учитывать характер и тяжесть клинических проявлений, а также результаты гистологического исследования. В частности, у пациентов с преобладающими воспалительными изменениями в пораженных органах и тканях можно ожидать большего эффекта от иммуносупрессивной терапии, чем у больных с выраженным фиброзом. В последнем случае более эффективным может оказаться хирургическое вмешательство. M. Lanzillotta и соавт. недавно показали, что отдаленные результаты лечения зависят от клинического фенотипа IgG4-ассоциированного заболевания [49]. У пациентов с поражением органов головы и шеи эффективность иммуносупрессивной терапии была ниже, а рецидивы развивались в более короткие сроки, что привело к увеличению кумулятивной дозы глюкокортикостероидов (ГКС). У пациентов с поражением поджелудочной железы/гепатобилиарной системы и синдромом Микулича с системными проявлениями был значительно повышен риск развития сахарного диабета при лечении ГКС.
В 2015 г. на Втором международном симпозиуме были приняты рекомендации по тактике лечения пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием, которое проводится в два этапа: индукция ремиссии и поддерживающая терапия (табл. 3) [50]. Авторы подчеркнули, что в ряде клинических ситуаций оправдана выжидательная тактика, например, при незначительном увеличении слюнных желез или бессимптомной лимфаденопатии. Тем не менее, с учетом прогрессирующего течения IgG4-ассоциированного заболевания в большинстве случаев оправдано раннее назначение иммуносупрессивной терапии.
| Положения | Согласие экспертов, % | Класс рекомендаций |
|---|---|---|
| 1. Для точной оценки IgG4-ассоциированного заболевания необходимы полный клинический анамнез, результаты физического, лабораторных исследований и соответствующих радиологических исследований | 96 | 4/С |
| 2. Диагноз настоятельно рекомендуется подтверждать с помощью биопсии с целью исключения злокачественных опухолей и других заболеваний, которые могут имитировать IgG4-ассоциированное заболевание | 94 | 5/D |
| 3. Все пациенты с активным IgG4-заболеванием нуждаются в лечении, иногда неотложном. Лечение также требуется части пациентов с бессимптомным IgG4-ассоциированным заболеванием | 87 | 4/С |
| 4. При отсутствии противопоказаний препаратами первой линии у всех пациентов с активным нелеченным IgG4-ассоциированным заболеванием являются глюкокортикостероид | 94 | 2b/B |
| 5. У некоторых, но не всех больных лечение необходимо начинать с комбинации ГКС со стероидосберегающими иммуносупрессивными препаратами, так как монотерапия ГКС в конечном итоге не позволяет контролировать заболевание и сопровождается отдаленными побочными эффектам | 46 | 4/С |
| 6. После успешного завершения индукционной терапии у некоторых пациентов обоснована поддерживающая терапия | 94 | 2b/B |
| 7. В случае развития рецидива после индукции ремиссии показано повторное лечение ГКС. Кроме того, в таких случаях возможно применение иммуносупрессивного препарата для поддерживающей терапи | 81 | 4/C |
В качестве препаратов первого ряда для лечения IgG4 чаще всего применяют ГКС в дозе 30-40 мг/сут в пересчете на преднизолон. В одном ретроспективном и одном рандомизированном исследованиях частота достижения ремиссии была сопоставимой при применении высоких (0,8-1 мг/кг) и средних (0,5-0,6 мг/кг) доз ГКС, хотя рецидивы чаще развивались во второй группе [51,52]. В некоторых случаях, например, для предотвращения необратимого сдавления зрительного нерва при псевдоопухоли орбиты, возможна пульстерапия метилпреднизолоном в дозах 0,5-1 г/сут в течение трех дней [53,54]. Продолжительность индукционной терапии ГКС и тактика снижения дозы в рекомендациях не определены. Обычно лечение ГКС в стартовой дозе продолжают в течение 2-4 недель, после чего ее начинают уменьшать на 5 мг каждые две недели [50]. В одном многоцентровом проспективном исследовании начальную дозу ГКС 0,6 мг/кг/сут снижали на 10% каждые 2 недели, при этом клинический эффект был отмечен у 93% пациентов [53]. Большинство пациентов хорошо отвечают на индукционную терапию ГКС, поэтому их неэффективность может служить основанием для дополнительных исследований с целью подтверждения диагноза [50]. Например, в ретроспективном исследовании, проведенном в клинике Мейо (США), ремиссия была достигнута практически у всех 978 больных с аутоиммунным панкреатитом [56]. Во многих центрах ГКС отменяют через 3-6 мес после начала индукционной терапии, хотя многие японские специалисты рекомендуют продолжать поддерживающую терапию ГКС в низких дозах в течение до 3 лет [57].
В течение 3 лет после установления диагноза рецидивы IgG4-ассоциированного заболевания той же или другой локализации развиваются у 46-90% больных как во время снижения доз ГКС (26-40% больных), так и после их отмены (46-54% больных) [18]. При высокой угрозе рецидива, факторами риска которого считают полиорганное поражение, повышение концентрации IgG4, IgE и эозинофилию периферической крови [16, 28,58], к стартовой терапии ГКС могут быть добавлены различные иммуносупрессивные препараты, в том числе азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин А, игуратимод и циклофосфамид, хотя их эффективность убедительно не доказана (табл. 4) [18,59,60]. По данным крупного когортного исследования у 215 пациентов с впервые выявленным IgG4-ассоциированным заболеванием, частота ремиссии через 6 мес после начала комбинированной терапии ГКС и иммуносупрессивными препаратами (чаще всего применяли циклофосфамид и микофенолата мофетил) была выше (92,8%), чем при монотерапии ГКС (79,2%) [58]. В другом проспективном исследовании у 104 пациентов с впервые выявленным IgG4-ассоциированным заболеванием были сопоставлены эффективность и безопасность монотерапии ГКС и комбинации ГКС с циклофосфамидом (50–100 мг/сут в течение 3 месяцев с дальнейшим снижением дозы). В первые месяцы после начала лечения частота достижения ремиссии была сопоставимой в двух группах, однако через 1 год ремиссия значительно чаще сохранялась у больных, получавших комбинированную терапию (88,0% против 59,6%), за счет более низкой частоты рецидивов (12,0% против 38,5%) [60]. У двух пациентов циклофосфамид был заменен на микофенолата мофетил в связи с развитием гепатотоксичности. У трех пациентов были диагностированы инфекции легкой и средней степени тяжести, не потребовавшие отмены препарата.
| Препарат | Индукционная терапия | Поддерживающая терапия | Форма заболевания | Дизайн исследования |
|---|---|---|---|---|
| Примечание: РКИ – рандомизированное контролируемое исследование, ТИН – тубулоинтерстициальный нефрит | ||||
| Азатиоприн | 0,5-2,5 мг/кг/сут | 0,5-2,5 мг/кг/сут | Аутоиммунный панкреатит, ТИН | Серия наблюдений |
| Метотрексат | 15-20 мг/нед | 15-20 мг/нед | Аутоиммунный панкреатит, сиалоаденит, псевдоопухоли | Серия наблюдений |
| Лефлуномид | 10-20 мг/сут | 10-20 мг/сут | Системные формы | Серия наблюдений, РКИ |
| Микофенолата | 1000-1500 мг/сут | 500-1000 мг/сут | Системные формы | РКИ |
| мофетил | 1000-2000 мг/сут | 1000-2000 мг/сут | Ретроспективные | |
| Циклофосфамид | 50-100 мг/сут (3 мес) | 50 мг/сут (>9 мес) | Системные формы | Проспективное |
| Циклоспорин | 100 мг/сут | 100 мг/сут | Поражение легких | Серия наблюдений |
| Такролимус | 1-2,5 мг/сут | 1-2,5 мг/сут | Аутоиммунный панкреатит, системная форма с лимфаденопатией и сиалоаденитом | Серия наблюдений |
| Игуратимод | 50 мг/сут | 50 мг/сут | Легкие формы, преимущественно с сиалоаденитом | Проспективное |
Недавно были опубликованы результаты рандомизированного контролируемого исследования, в котором у 69 пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием сравнивали эффективность монотерапии ГКС (в стартовой дозе 0,6-0,8 мг/кг) и комбинированной терапии ГКС и микофенолата мофетилом в низкой дозе (1,0-1,5 г/сут) [61]. Через 1 мес эффективность двух схем иммуносупрессивной терапии была сопоставимой, однако через 1 год у больных, получавших комбинированную терапию, было отмечено значительное увеличение частоты ремиссии (76,5% против 51,4%) и снижение кумулятивной частоты рецидивов (20,6% против 40,0%).
Целесообразность включения иммуносупрессивных препаратов в схемы стартовой терапии по крайней мере у части пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием была подтверждена при мета-анализе 15 когортных исследований в целом у 1169 больных [64]. У пациентов, получавших комбинированную терапию, было отмечено значительное увеличение вероятности достижения ремиссии по сравнению с монотерапией ГКС (отношение шансов 3,36; 95% ДИ 1,44-7,83) или базисными противовоспалительными препаратами (55,31; 95% ДИ 13,73-222,73).
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), как правило, назначают при неэффективности иммуносупрессивных средств (табл. 5), хотя они, в частности ритуксимаб, вероятно, могут быть и альтернативой стандартным схемам терапии. Ритуксимаб был первым ГИБП, использованным при IgG4-ассоциированном заболевании как для индукционной, так и поддерживающей терапии. В проспективном исследовании ритуксимаб (две дозы по 1000 мг) применяли у 30 больных с IgG4-ассоциированным заболеванием [65]. Двадцать шесть пациентов не получали ГКС, в то время как остальные прекращали их прием в течение 2 месяцев. Частота ответа на лечение составила 97%. Через 6 мес полная ремиссия была отмечена у 47% больных, а через 12 мес – у 40%. Таким образом, в этом исследовании применение ритуксимаба в виде одного цикла позволяло достичь ответа на лечение у значительной части больных даже без сопутствующей терапии ГКС. M. Ebbo и соавт. применяли ритуксимаб у 33 пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием [66]. Частота клинического ответа на лечение составила 93,5%, причем примерно в половине случаев удалось отменить ГКС. Тем не менее, в среднем через 19±11 мес после ведения препарата у 41,9% пациентов развился рецидив заболевания. Поддерживающая терапия ассоциировалась с увеличением безрецидивной выживаемости (р=0,02). Терапия ритуксимабом нередко сопровождалась развитием тяжелых инфекций (8 случаев у 4 пациентов) и гипогаммаглобулинемии (у 3). В другом исследовании эффективность и безопасность поддерживающей терапии ритуксимабом оценивали у 14 больных, ответивших на введение препарата [67]. Семь из них получали ритуксимаб только в случае рецидива, а 7 пациентов – каждые 6 мес. Через 18 мес безрецидивная выживаемость в первой группе была значительно ниже, чем во второй (29% и 100%, соответственно; р=0,006). Инфекционные осложнения зарегистрировали у 6 из 14 больных (по 3 в каждой группе). В России опубликованы положительные результаты применения ритуксимаба у 7 больных с IgG4-ассоциированным заболеванием [68].
| Патологическое звено | Препарат | Дизайн исследовани |
|---|---|---|
| В-лимфоциты | Ритускимба | Проспективные |
| Бортезомиб | Клиническое наблюдение | |
| Инбилтизумаб | РКИ (IIb фаза) | |
| Т-лимфоциты | Абатацепт | Открытое проспективное, клинические наблюдения |
| Блокаторы ИЛ-4/13 | Дупилумаб | Клиническое наблюдение |
| Ингибиторы ФНО-α | Инфликсимаб | Клиническое наблюдение |
В целом приведенные данные свидетельствуют об эффективности как индукционной, так и поддерживающей терапии ритуксимабом у пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием. Соответственно, этот препарат может использоваться в случае неэффективности ГКС или как альтернатива последним при наличии противопоказаний к их применению. В то же время обращает на себя внимание достаточно высокая частота осложнений терапии ритуксимабом. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить место и оптимальные схемы применения ритуксимаба в лечении IgG4-ассоциированного заболевания, в частности показания к поддерживающей терапии.
С учетом важной роли Т-клеточного звена в патогенезе заболевания возможной альтернативой ритуксимабу может быть абатацепт, однако его применение ограничивается описанием клинических наблюдений при синдроме Микулича и аутоиммунном панкреатите [69].
При проведении клинических исследований важное значение имеет стандартизированная оценка результатов лечения. У пациентов с IgG4-ассоциированным заболеванием применение унифицированных критериев особенно важно, учитывая разнообразие форм заболевания. С этой целью разработан индекс ответа на лечение (IgG4-RD RI) по аналогии с Бирмингемским индексом активности васкулита (BVAS) [70]. IgG4-RD RI рассчитывается в баллах с учетом активности и необратимого повреждения различных органов (мозговые оболочки, гипофиз, орбита и слезные железы, слюнные железы, щитовидная железа, лимфатические узлы, легкие, аорта и крупные сосуды, забрюшинное пространство, средостение и брыжейка, поджелудочная железа, печень и желчные протоки, почки, кожа, другие), наличия симптомов, необходимости в неотложном лечении и сывороточного уровня IgG4. Несмотря на определенные недостатки, этот индекс сегодня все шире используется в клинических исследованиях и обычной практике [71].
Заключение
Интерес к IgG4-ассоциированному заболеванию за последнее время значительно увеличился. В настоящее время мы располагаем достаточно большим количеством данных о клинических и морфологических проявлениях этого заболевания и классификационными критериями, которые представляют интерес не только для исследователей, но и практикующих врачей. Разработан индекс активности IgG4-ассоциированного заболевания, который может быть использован в клинических исследованиях для определения ответа на лечение. Активно изучаются новые клеточные и гуморальные биомаркеры, которые могут найти применение для диагностики, оценки активности и фиброза и мониторирования эффективности лечения. Показана информативность ПЭТ/КТ в диагностике IgG4-ассоциированного заболевания, хотя более широкое применение этого метода сдерживается его высокой стоимостью. В будущем можно ожидать увеличения количества рандомизированных клинических исследований различных схем иммуносупрессивной терапии. ГКС в средних дозах остаются препаратами первой линии в лечении IgG4-ассоциированного заболевания. Эти препараты позволяют достичь ремиссии у большинства пациента, однако после снижения дозы или отмены ГКС нередко развивается рецидив, в то время как длительная поддерживающая терапия ГКС ассоциируется с высоким риском нежелательных эффектов. Применение иммуносупрессивных препаратов или ГИБП, прежде всего ритуксимаба, позволяет улучшить результаты лечения у части больных с IgG4-ассоциированным заболеванием, хотя показания к их назначению и схемы терапии нуждаются в уточнении.