диеногест для чего назначают
Эффективность и безопасность длительного применения диеногеста у женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Глубокий инфильтративный эндометриоз — форма эндометриоза, при которой патологическая ткань может проникать до 5 мм под поверхность пораженной структуры. Проблема терапии эндометриоза остается не решенной по настоящее время. Признание заболевания хроническим требует разработки длительных схем лечения пациенток, чаще до менопаузы, что может занимать годы и десятилетия. Принцип «не более одной операции у пациентки с эндометриозом» или попытка вовсе избежать оперативного лечения заставляют выбирать не только высокоэффективные, но и безопасные лечебные препараты. Препаратами первой линии для лечения эндометриоза являются прогестины, в частности диеногест. В статье представлен анализ применения диеногеста, по данным литературы, у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, рассмотрен механизм действия препарата. Показаны преимущества диеногеста по сравнению с другими прогестинами. Особое внимание уделено влиянию на болевой синдром и диспареунию. Приводятся возможные осложнения и меры их профилактики. Обоснована необходимость длительного применения. Имеющиеся в настоящее время данные литературы свидетельствуют, что назначение диеногеста (Визанны) в дозе 2 мг/сут после хирургического лечения глубокого инфильтративного эндометриоза является эффективным и безопасным.
Ключевые слова: генитальный эндометриоз, болевой синдром, диспареуния, прогестин, диеногест, Визанна.
Для цитирования: Волков В.Г., Малых Н.Е. Эффективность и безопасность длительного применения диеногеста у женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом. РМЖ. Мать и дитя. 2019;2(3):226-230. DOI: 10.32364/2618-8430-2019-2-3-226-230.
Efficacy and safety of long-term administration of dienogest for deep infiltrative endometriosis
1 Tula State University, Tula, Russian Federation
2 Tula Multidisciplinary Medical Center «Consultant Farm», Tula, Russian Federation
Deep infiltrative endometriosis is a type of endometriosis characterized by 5-mm penetration of pathological tissue in the affected structure. Treatment approaches to endometriosis still remain elusive. Chronic nature of this disease requires long-term therapeutic strategies up to menopause thus taking years and even decades. To follow the principle of “no more than one surgical procedure in a woman with endometriosis” or to avoid the surgery, one should select highly effective but also safe medications. Progestins, in particular, dienogest, are first-line choice for endometriosis. The paper reviews published data on dienogest use in women with deep infiltrative endometriosis and analyses its mechanism of action. Advantages of dienogest as compared with other progestins are discussed. Special attention is paid to its effects on pain and dyspareunia. Potential treatment complications and their prevention are addressed. Need for long-term administration is ju stified. Current data demonstrate that 2 mg daily of dienogest (Visanne) prescribed postoperatively after the surgery for deep infiltrative endometriosis are effective and safe.
Keywords: genital endometriosis, pain, dyspareunia, progestin, dienogest, Visanne.
For citation: Volkov V.G., Malykh N.E. Efficacy and safety of long-term administration of dienogest for deep infiltrative endometriosis. Russian Journal of Woman and Child Health. 2019;2(3):226–230.
В статье представлен анализ применения диеногеста, по данным литературы, у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, рассмотрен механизм действия препарата.
Актуальность
Эндометриоз — патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1]. Несмотря на наличие многих противоречий относительно механизмов, ответственных за его патогенез и прогрессирование, широко известно, что эндометриоз является эстрогензависимым хроническим воспалительным заболеванием [2], рассматриваются также генетические и эпигенетические механизмы [3].
Проблема терапии эндометриоза (как внутреннего, так и наружного) остается не решенной по настоящее время. Основные цели лечения данного заболевания: удаление очага эндометриоза; уменьшение интенсивности болей; лечение бесплодия; предотвращение прогрессирования; профилактика рецидивов, что уменьшает необходимость радикального оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщины [1].
Многообразие клинических проявлений, вариабельность ответов на гормональную терапию требуют индивидуального подхода к каждому конкретному случаю. По мнению практического комитета American Society for Reproductive Medicine (Американское общество репродуктивной медицины), «эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, которое требует пожизненного плана лечения с целью максимального использования медикаментозных методов и предотвращения повторных хирургических процедур» [4].
Глубокий инфильтративный эндометриоз — форма эндометриоза, при которой патологическая ткань может проникать до 5 мм под поверхность пораженной структуры [5]. Частота глубоких инфильтративных форм составляет 20% от всех случаев заболевания, причем маточно-крестцовые связки являются наиболее частой локализацией [6]. Два патогенетических механизма объясняют боль, связанную с глубоким инфильтративным эндометриозом: хроническое воспаление, связанное с метаболической активностью эктопического эпителия, и вторичный фиброз, обусловленный внедрением эндометриоидных желез в рубцовую ткань [7]. Лечение глубокого инфильтративного эндометриоза может быть как хирургическим, направленным на восстановление нормальной анатомии путем удаления эндометриоидных очагов, так и консервативным (гормональным). Глубокий инфильтративный эндометриоз вызывает наиболее тяжелую боль, с потенциально серьезными клиническими последствиями и наибольшим риском в случае проведения операции. Пациенток с такой патологией следует относить к группе высокого риска, и в качестве первой линии терапии им следует назначать прогестины [8]. Многочисленные опубликованные исследования свидетельствуют, что выбор тактики, направленной на хирургическое лечение глубокого инфильтративного эндометриоза, во многих случаях считается сложной задачей, потому что операция может быть сопряжена со значительными техническими трудностями и риском серьезных осложнений [9]. При глубоком инфильтративном эндометриозе требуется максимально полное иссечение очагов для уменьшения симптомов, связанных с поражением [10]. Однако оперативное лечение не всегда адекватно. Так, по данным некоторых авторов, частота послеоперационных рецидивов эндометриоза составила 30% и 43% через 4 и 8 лет после операции соответственно [11].
Поэтому сохраняется потребность в эффективной, безопасной и хорошо переносимой медикаментозной терапии, которую при необходимости можно применять длительно. Для снижения частоты рецидивирования и интенсивности тазовой боли требуется проведение консервативной терапии, прежде всего гормонами [7, 12, 13].
Однако проблема целенаправленного выбора препарата для проведения лекарственной терапии продолжает относиться к разряду приоритетных. Принцип «не более одной операции у пациентки с эндометриозом» или попытка вовсе избежать оперативного лечения заставляют выбирать не только высокоэффективные, но и безопасные лечебные препараты. В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным средствам лечения первой линии относят комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестины. Однако КОК не имеют официально зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза, а также клинических доказательств эффективности [14]. Следует учитывать потенциально неблагоприятное влияние длительного применения КОК на прогрессирование эндометриоза. В противоположность этому существуют рандомизированные контролируемые исследования, подтверждающие эффективность применения прогестинов, и не только для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом, но и для подавления роста эндометриальных эктопий. Поэтому их следует рассматривать как препараты первой линии в лечении эндометриоза [15].
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не могут рассматриваться в качестве препаратов выбора для долгосрочной терапии вследствие побочных вазомоторных эффектов и снижения минеральной плотности костной ткани, связанных с эстрогенным дефицитом [16].
Диеногест в терапии эндометриоза
Прогестины рассматриваются как альтернативный вариант для ингибирования пролиферации эстроген-индуцированного поражения и уменьшения боли, связанной с эндометриозом [17]. Вызывая аменорею и останавливая менструальное кровотечение (и рефлюкс), или даже просто уменьшая его тяжесть, они приводят к уменьшению попадания эритроцитов в брюшную полость. Это ведет к уменьшению окислительного стресса, который является основным источником воспаления, вызванного избытком свободного железа и гема в малом тазу [18]. Диеногест является единственным прогестагеном, который был разработан специально для лечения эндометриоза. Среди пероральных прогестинов диеногест уникален тем, что систематически исследуется для лечения эндометриоза в комплексных доклинических и клинических исследовательских программах [19–22]. Диеногест зарегистрирован в Российской Федерации в 2011 г.
Диеногест (например, препарат Визанна) является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона [21]. Диеногест — первый гестаген, который дает клинически значимый антиандрогенный эффект, при этом не проявляя эстрогенной и андрогенной активности [23].
Исследования показали, что диеногест оказывает ановуляторное и антипролиферативное влияние за счет подавления секреции цитокинов в строме эндометриальных клеток. Прогестины ингибируют рост эндометриотической ткани, вызывая децидуализацию с последующей атрофией эндометриотических имплантатов [4].
Дополнительные механизмы действия включают подавление опосредованного матриксными металлопротеиназами роста и имплантации эктопического эндометрия [24] и ингибирование ангиогенеза [25]. С другой стороны, диеногест способен улучшить чувствительность к прогестерону в эндометриоидной ткани путем увеличения соотношения изоформ B/A рецептора прогестерона [26]. Точные механизмы ослабления прогестеронового ответа у пациентов с эндометриозом остаются неясными. Возможно, нарушение действия прогестерона в эндометрии пациенток с эндометриозом может быть связано с врожденной устойчивостью самого эндометрия к прогестерону, а не с нарушением секреции прогестерона. Фармакологические механизмы действия диеногеста могут включать антиовуляторную активность, приводящую к снижению сывороточных уровней эстрадиола, и прямое антипролиферативное и противовоспалительное действие на клетки эндометрия. Диеногест значительно снижает уровень эстрогенов в эндометриотической ткани за счет ингибирования ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 в стромальных клетках эндометриом яичников, увеличивает апоптоз эндометриотических клеток и снижает продукцию провоспалительных цитокинов эндометриотическими стромальными клетками [27]. Кроме того, он снижает продукцию и высвобождение индуцированных эстрадиолом ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, что подтверждает выявленное подавление ангиогенеза, ранее показанное на модели мыши [28]. Кроме того, диеногест способен стимулировать апоптоз в эндометриоидных клетках [29].
Анализ длительного применения диеногеста
Сказанное выше требует проанализировать длительное применение диеногеста для лечения эндометриоза. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что лечение диеногестом в течение 12 нед. было более эффективным, чем лечение плацебо, в уменьшении боли, связанной с эндометриозом. Примерно аналогичные результаты получены при анализе применения диеногеста в дозе 2 мг/сут на протяжении 24 нед. [30]. Последующее наблюдение за пациентками до 53 нед. также показало устойчивое уменьшение тазовой боли с минимальными побочными эффектами [31]. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Визанна, к наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища, головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне [32]. Объединенный анализ четырех рандомизированных европейских исследований со сроками лечения диеногестом в дозе 2 мг/сут до 65 нед. показал, что побочные эффекты, связанные с приемом диеногеста 2 мг, встречались относительно редко и хорошо переносились пациентками [33]. Есть мнение о том, что частота возникновения кровотечения зависит от исходного уровня эстрогенов, который, в свою очередь, зависит от массы тела. Так, исследование T. Strowitzki et al. показало, что средний уровень эстрадиола в сыворотке крови у европейских женщин, принимающих диеногест, составил приблизительно 66,7 пг/мл при средней массе тела 62,4 кг [34], тогда как в Японии — 38 пг/мл при средней массе тела 52,1 кг [35].
Текущий объединенный анализ показывает, что среднее изменение массы тела при продолжении лечения диеногестом до 62 нед. невелико и существенно не отличается от наблюдаемого в группе плацебо [33].
Важным преимуществом диеногеста считается то, что он не снижает минеральную плотность костной ткани и не вызывает побочных эффектов, связанных с гипоэстрогенией, и поэтому может назначаться в течение более длительного периода [30]. Уровень эстрадиола при лечении диеногестом в дозе 2 мг/сут прогрессивно снижался и составил 36±13 пг/мл через 36 мес. и 28±12 пг/мл через 60 мес. лечения [34]. Таким образом, уровни эстрадиола сохраняются в пределах «терапевтического окна», предложенного в теории порога Барбьери — 30–50 пг/мл [36], при котором подавление уровня эстрогенов является достаточным для ингибирования роста эндометриотических поражений, но достаточно умеренным для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов [37]. Это имеет особо важное значение для лечения девушек-подростков и молодых женщин, поскольку они еще не достигли максимальной плотности костной ткани.
Например, при использовании агонистов ГнРГ для лечения эндометриоза на сегодняшний день единственным вариантом восстановления уровня эстрадиола, достаточного, чтобы избежать симптомов менопаузы и потери минеральной плотности костной ткани, является совместное применение агониста ГнРГ и эстрогенов/прогестинов (add-back терапия). Однако дополнительное введение эстрогенов может привести к прогрессированию заболевания и увеличить стоимость лечения.
Продолжительная терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут также показала достоверное уменьшение болевого синдрома через 24–52 нед. с допустимыми побочными эффектами [21]. По сравнению с прогестинами с андрогенной активностью, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтиндрона ацетат, диеногест имеет более благоприятный профиль безопасности с низкими падениями андрогенных влияний. Показано, что диеногест в дозе 2 мг/сут является более эффективным, чем дидрогестерон в дозе 10 мг 2 р./сут для облегчения эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома, с соответствующим профилем безопасности. Этот вывод имеет большое значение, т. к. тазовая боль является одним из самых важных симптомов эндометриоза [38]. Ранние исследования показали, что нет убедительных доказательств в пользу терапевтического применения дидрогестерона при эндометриозе [39]. Кроме того, национальные клинические рекомендации по терапии эндометриоза заявляют, что применение прогестагенов в циклическом режиме (дидрогестерон 40–60 мг в течение 6–18 мес.) неэффективно в сравнении с плацебо [40].
Заключение
Всесторонние обзоры литературы по применению прогестинов у пациенток с различными формами глубокого эндометриоза уже существуют [41–43]. Прогестины часто и успешно применяются в качестве монотерапии при эндометриозе, и, поскольку они не повышают тромботический риск, их можно смело рекомендовать многим женщинам с противопоказаниями к терапии эстрогенами [44] или с их непереносимостью [43]. Таким образом, терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут однократно (например, Визанна) обладает благоприятным профилем безопасности и хорошо переносится при лечении эндометриоза. Убедительные данные по безопасности и переносимости в сочетании с высокими показателями эффективности являются ключевыми характеристиками при выборе оптимальной терапии для длительного применения препарата при эндометриозе [23]. У женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом, получавших диеногест в течение 12 мес., зарегистрировано снижение диспареунии [45]. Одним из путей повышения эффективности лечения некоторых форм инфильтративного эндометриоза (ректовагинальные поражения) является вагинальный путь введения препарата, что заслуживает дальнейшего внимания [46].
Прогестины, в т. ч. диеногест, подобно всем другим лекарствам для терапии эндометриоза, подавляют, но не лечат эктопические очаги. Следовательно, их действие сохраняется до тех пор, пока они используются, и симптомы обычно рецидивируют после прекращения лечения. Это не должно рассматриваться как неэффективность лечения. Известно, что подавляющее большинство хронических заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания и др.) требуют медикаментозной терапии на протяжении длительного периода, а иногда и пожизненно, но не излечиваются. Поэтому и лечение эндометриоза как хронического заболевания следует планировать на длительный период, вплоть до наступления менопаузы [47, 48]. Терапевтическая стратегия, основанная на долгосрочном приеме прогестинов, позволяет минимизировать количество различных исследований и посещений гинеколога, снизить затраты и риск хирургического вмешательства. Практическая проблема здесь заключается в определении того, когда медикаментозная терапия является более выгодной по сравнению с операцией, принимая во внимание, что, если выбрано гормональное лечение, оно должно продолжаться до желаемой беременности или физиологической менопаузы. Прием прогестинов может предопределить долгосрочное лечение в обход оперативного вмешательства, и на этот важный аспект необходимо обратить внимание пациентки, как и на то, что хирургическая операция как изолированная мера не гарантирует окончательного облегчения симптомов [49].
Признание генитального эндометриоза хроническим заболеванием в конце ХХ в. явилось одним из важнейших научных достижений в исследовании и лечении этого «загадочного» многосимптомного и полиорганного заболевания. Хронический характер болезни нацеливает врача и пациентку на длительную комплексную индивидуальную терапию. Имеющиеся в настоящее время в литературе данные свидетельствуют, что назначение диеногеста (например, Визанны) в дозе 2 мг/сут после хирургического лечения является эффективным методом терапии эндометриоза, обладающим высоким профилем безопасности и переносимости [50].
Сведения об авторах:
1 Волков Валерий Георгиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;
2 Малых Наталья Евгеньевна — к.м.н., врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.
1 ФГБОУ ВО «ТулГУ». 300012, Россия, г. Тула, проспект Ленина, д. 92.
2 ООО «Консультант Фарм». 300041, Россия, г. Тула, ул. Коминтерна, д. 20.
Контактная информация: Волков Валерий Георгиевич, e-mail: valvol@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов cтатья опубликована при финансовой поддержке компании «Байер». Статья поступила 29.07.2019.
1 Valeriy G. Volkov — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;
2 Natal’ya E. Malykh — MD, PhD, doctor of highest category, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.
1 Tula State University. 92, Lenin Ave., Tula, 300012, Russian Federation
2 Tula Multidisciplinary Medical Center “Consultant Farm”. 20, Kominterna str., Tula, 300041, Russian Federation.
Contact information: Valeriy G. Volkov, e-mail: valvol@yandex.ru.
Financial Disclosure: no author has afinancial or property interest in any material or method mentioned. Conflict of interests: financial support for the publication was provided by “Bayer”. Received 29.07.2019.
Только для зарегистрированных пользователей
Диеногест для чего назначают
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродукции им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия, 199034
Возможности терапии диеногестом 2 мг у больных наружным генитальным эндометриозом
Журнал: Проблемы репродукции. 2017;23(1): 70-79
Ярмолинская М. И., Флорова М. С. Возможности терапии диеногестом 2 мг у больных наружным генитальным эндометриозом. Проблемы репродукции. 2017;23(1):70-79.
Iarmolinskaia M I, Florova M S. The possibility of treatment with dienogest 2 mg in patients with genital endometriosis. Russian Journal of Human Reproduction. 2017;23(1):70-79.
https://doi.org/10.17116/repro201723170-79
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
Цель исследования — оценить эффективность и переносимость длительного применения диеногеста 2 мг, а также возможность реализации репродуктивных планов, профилактику рецидивов у больных с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ). Материал и методы. Диагноз НГЭ у всех больных был установлен на основании лапароскопии и подтвержден результатами гистологического исследования. У 69,2% больных был отмечен распространенный эндометриоз, позадишеечный эндометриоидный инфильтрат наблюдался у 26,3% пациенток, экстрагенитальный эндометриоз был выявлен у 8,7% больных. У 67% женщин заболевание носило рецидивирующий характер. Результаты. 937 больных НГЭ получили 6-месячный курс терапии диеногестом 2 мг, 572 пациентки в дальнейшем продолжили данный вид лечения. Продолжительность терапии составила от 10 до 37 мес (в среднем 29,5±8,2 мес). На фоне 6-месячного курса применения диеногеста отмечено достоверное уменьшение болевого синдрома: выраженность дисменореи снизилась в 4,4 раза, диспареунии — в 2 раза, тазовой боли — в 2,5 раза, дизурии — в 3 раза, дисхезии — в 3,4 раза. На фоне пролонгированного применения диеногеста 2 мг наблюдалось дальнейшее достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома. После гормономодулирующей терапии диеногестом 2 мг беременность наступила у 33,8% женщин, страдающих бесплодием у 41,5% — в естественном цикле, у 58,5% — в результате проведения процедуры ЭКО. Важно отметить, что сниженный овариальный резерв наблюдался у 59,2% женщин. Частота рецидивов заболевания в группе пациенток, получавших диеногест 2 мг, оказалась невысокой (11,9%) по сравнению с другими видами гормональной терапии. Выводы. Терапия диеногестом 2 мг является эффективной у больных с распространенным эндометриозом, рецидивирующим характером течения заболевания, а также может служить препаратом выбора у больных со сниженным овариальным резервом, планирующих беременность.
НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербург
ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродукции им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия, 199034
Эндометриоз является хроническим мультифакториальным заболеванием, поражающим каждую десятую женщину репродуктивного возраста. Установить точную распространенность эндометриоза сложно из-за многообразия симптомов и инвазивности методов достоверной диагностики. По данным нескольких источников [1, 2], авторы которых использовали разные методологические подходы, эндометриозом страдают приблизительно 5,5 млн женщин в США и Канаде, находящихся в репродуктивном возрасте, а также 16 млн женщин в Европе.
Главными симптомами эндометриоза являются бесплодие и хроническая тазовая боль. Хронический болевой синдром ведет к снижению или временной потере трудоспособности, что приводит к серьезным социальным и экономическим последствиям. В последние годы отмечается повышение интереса к изучению влияния эндометриоза на качество жизни. Хроническая природа заболевания создает проблемы во многих аспектах жизни пациентки — профессиональной, социальной и личной сфере, эмоциональности и сексуальности, приводя к достоверному снижению качества жизни [3—6].
Относительно расходов на здравоохранение, очевидна необходимость хирургического вмешательства для постановки окончательного диагноза и оценки рецидивов, а также госпитализация из-за болевого синдрома. Результаты многоцентрового исследования, проведенного S. Simoens и соавт. [7], показали, что затраты, связанные с эндометриозом, складываются из расходов на оперативное лечение (29%), диагностические методы обследования (19%), госпитализации (18%) и лекарственные препараты (18%). Величина затрат также зависит от степени распространенности эндометриоза, наличия тазовой боли, бесплодия и продолжительности заболевания до постановки диагноза. Затраты на лечение эндометриоза в США (включая обезболивание, гормональную терапию, консультации специалистов, стационарное и хирургическое лечение, дни, пропущенные по болезни, а также снижение репродуктивного потенциала) составляют около 20 млрд долл. в год, что значительно превышает затраты на лечение других хронических заболеваний, таких как болезнь Крона или мигрень [8].
Кроме того, у большинства женщин с эндометриозом был отмечен высокий уровень тревожности и депрессии [9, 10]. Согласно другому исследованию [11—14], наличие эндометриоза также коррелирует с тревожными и депрессивными состояниями и часто ведет к неудовлетворенности в профессиональной и социально-экономической сфере, высокому уровню психологического стресса. Известно, что с момента возникновения хронической тазовой боли у женщин с эндометриозом начинает прогрессировать социальная изоляция. Все вышеперечисленное подчеркивает необходимость мультидисциплинарного подхода к лечению этой болезни [15].
Итак, эндометриоз оказывает большое влияние на профессиональную и личную жизнь пациенток, а эффективное лечение данного заболевания позволяет значительно улучшить качество жизни женщин.
В настоящее время в мире не существует единой стратегии выбора и назначения гормональной терапии у больных эндометриозом. Современные подходы к комбинированному лечению эндометриоза предполагают использование агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) в качестве эффективного медикаментозного лечения. Однако применение такой терапии сопровождается выраженными побочными эффектами, обусловленными гипоэстрогенемией, что снижает приверженность к данному виду лечения и обусловливает невозможность ее пролонгированного применения без дополнительного назначения add-back терапии.
Важным является следующий постулат — для эффективного лечения генитального эндометриоза необходимо, чтобы гормональный препарат подавлял овуляцию, т. е. обладал антигонадотропным свойством. Однако без овуляции невозможно планировать беременность. На первый взгляд, это две взаимоисключающие стратегии лечения. Однако, согласно подходам к выбору терапии, сначала необходимо проводить гормональную терапию эндометриоза с использованием препаратов с антигонадотропным действием, что позволит не только воздействовать на различные аспекты патогенеза заболевания, но и сохранить желанную беременность и проводить профилактику рецидива заболевания. На следующем этапе лечения пациентке назначаются препараты, на фоне которых планируется наступление беременности (прогестагены, не обладающие антигонадотропным свойством).
Согласно рекомендациям ESHRE (EuropeanSocietyforHumanReproductionandEmbryology), гестагены «…можно рассматривать как терапию выбора для лечения эндометриоза, так как они также эффективны для уменьшения тяжести заболевания по [лапароскопической] шкале оценки и для борьбы с болевым синдромом, как даназол и агонисты ГнРГ, более дешевые и характеризуются более низкой частотой побочных эффектов» [16].Поэтому, учитывая хорошую переносимость прогестагенов, минимальные метаболические эффекты и низкую стоимость, они могут рассматриваться как препараты выбора [17].
Известно, что возникновение и прогрессирование эндометриоидных гетеротопий зависят от системного и локального уровня эстрогенов и сопровождаются увеличением локальной концентрации цитокинов, хемокинов и факторов роста.
Механизм действия прогестагенов, обладающих антигонадотропным свойством, базируется на воздействии на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, приводящем к ановуляции, снижению уровня эстрогенов в сыворотке, децидуализации и последующей атрофии эндометриоидных гетеротопий, понижению уровня перитонеальных маркеров воспаления, а также модулированию иммунного ответа, вовлеченного в патогенез эндометриоидной болезни [18—20].
Диеногест является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона. Специфичность его действия дополняется минимальными влияниями на метаболические параметры. Диеногест — первый гестаген, который дает клинически значимый антиандрогенный эффект, при этом не проявляя эстрогенной и андрогенной активности [21]. Исследования показали, что диеногест оказывает ановуляторное и антипролиферативное влияние за счет подавления секреции цитокинов в строме эндометриальных клеток [17].
Таким образом, диеногест характеризуется хорошей переносимостью, относительно умеренным ингибирующим действием на секрецию гонадотропинов, а также сильным прогестагенным влиянием на эндометрий и высокой биодоступностью при приеме внутрь (>90%) [22, 23]. Диеногест в дозе 2 мг был специально разработан для комплексного лечения эндометриоза и изучен в специальной программе исследований [24].
Таким образом, эффективность диеногеста во многом обусловлена его противовоспалительным действием. В 2015 г. группой ученых из Италии и Швейцарии был проведен систематический обзор о влиянии диеногеста на воспалительную реакцию в очагах эндометриоза. Проанализированы данные 15 исследований, на основании которых получено достоверное подтверждение противовоспалительного действия диеногеста на эпителиальные клетки в очагах эндометриоза через прогестероновые рецепторы [28]. Но при изучении стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий было отмечено аналогичное влияние препарата, несмотря на блокирование прогестагенного воздействия. В эксперименте с созданием модели эндометриоза на крысах [29] антипролиферативный эффект диеногеста сохранялся даже при применении блокатора прогестероновых рецепторов, также как увеличение экспрессии матричной РНК интерлейкина (IL)-8, ассоциированное с диеногестом, не было подавлено при применении антигестагенов [30]. Полученные данные позволяют предположить наличие дополнительных механизмов противовоспалительного действия диеногеста. Это было подтверждено в исследовании 2015 г., в котором проводился сравнительный анализ изменения интенсивности тазовых болей и качества жизни у пациенток, принимавших диеногест и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Больные наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), получавшие терапию диеногестом, отмечали снижение болевых ощущений во время менструации на 61% по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), а также значительное улучшение качества жизни. Применение НПВП не оказало существенного влияния на оценку женщинами интенсивности болевых ощущений и качества жизни, 25% пациенток в этой группе отказались от участия во время исследования (по сравнению с 5% в группе диеногеста) [31].
В патогенезе болевого синдрома одну из главных ролей играет повышенный уровень медиаторов воспаления в эндометриоидном очаге, включающих простагландины, цитокины и факторы роста. Последние данные свидетельствуют о том, что фактор роста нервов (ФРН) является одним из ключевых медиаторов, который вызывает боль, ассоциированную с эндометриозом. ФРН способствует увеличению сенсорных нейронов в очаге эндометриоза и повышению количества ноцицептивных рецепторов на них. Активность этого фактора регулируется воспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли α (TNF-α) и IL-1β [22, 23].
В 2014 г. японскими учеными [32] в эксперименте invivoбыло убедительно продемонстрировано, что диеногест уменьшает уровень TNF-α и IL-1β и тем самым подавляет экспрессию ФРН в эндометриоидной ткани, способствуя уменьшению болевого синдрома. При иммуногистохимическом анализе эндометриоидных гетеротопий женщин, получавших диеногест, было установлено его влияние на уровень ферментов, участвующих в локальном метаболизме эстрогенов в патологических очагах. Диеногест подавляет чрезмерную продукцию эстрогенов путем ингибирования ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы [33]. В одном из недавних исследований [34] было определено, что диеногест подавляет уровень фактора роста мидкайна в перитонеальной жидкости больных эндометриозом. Кроме того, диеногест также оказывает супрессивное влияние на экспрессию мидкайна в культуре эндометриальных стромальных клеток у больных эндометриозом. Важно отметить, что медроксипрогестерона ацетат и норэтистерона ацетат не продемонстрировали аналогичного эффекта. Полученные данные могут служить еще одним объяснением эффективности терапии диеногестом.
Таким образом, диеногест в настоящее время является патогенетически обоснованным препаратом выбора для лечения генитального эндометриоза. Однако опыт рутинного применения данного вида терапии в клинической практике и длительное наблюдение за пациентками имеют важное значение.
Цель исследования — оценить эффективность и переносимость длительного применения диеногеста 2 мг, а также возможность реализации репродуктивных планов, профилактику рецидивов у больных с НГЭ.
Результаты и обсуждение
Проанализированы результаты наблюдения 937 больных НГЭ, которые получили 6-месячный курс терапии диеногестом 2 мг, 572 пациентки в дальнейшем продолжили данный вид лечения. У всех больных диагноз НГЭ был установлен на основании лапароскопии и подтвержден результатами гистологического исследования. Согласно классификации Американского общества фертильности (R-AFS), I степень распространенности заболевания диагностирована у 66 (7%) больных, II степень — у 223 (23,8%), III степень — у 254 (27,1%) и IV степень — у 394 (42,1%). Таким образом, у большинства — 648 (69,2%) больных был отмечен распространенный эндометриоз. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат наблюдался у 246 (26,3%) пациенток, экстрагенитальный эндометриоз (аппендикс, толстая кишка, мочевой пузырь, диафрагма) был выявлен у 81 (8,7%) больной. У 628 (67%) женщин заболевание носило рецидивирующий характер. Одной из проблем лечения эндометриоза является снижение овариального резерва после хирургического лечения, что в свою очередь может оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию. Наиболее часто определяемым предиктором низкого ответа яичников при стимуляции овуляции можно считать снижение уровня антимюллерова гормона (АМГ) в периферической крови. Доказано, что эндометриоидные кисты снижают овариальный резерв, причем цистэктомия оказывает еще большее негативное влияние на него, что выражается в снижении уровня АМГ. Таким образом, потенциальное влияние многих обычных хирургических процедур на овариальный резерв является значимым. У больных с рецидивирующим характером течения эндометриоза терапия аГнРГ в анамнезе имела место у 402 (64%) пациенток. На основании определения уровня АМГ в сыворотке крови сниженный овариальный резерв отмечен у 694 (74,1%) женщин с НГЭ, средний уровень АМГ составил 0,56±0,29 нг/мл.
Согласно данным литературы [35], эндометриоз обнаруживается у 15—80% женщин, подвергнувшихся лапароскопическому вмешательству по поводу хронической тазовой боли. В структуре жалоб пациенток с эндометриозом преобладает болевой синдром, который может выражаться в виде дисменореи, диспареунии, хронической тазовой боли, дизурии и дисшизии. Исследования показали, что в половине случаев женщины, оперированные по поводу эндометриоза, впоследствии продолжают страдать от диспареунии, что приводит к проблемам в сексуальной жизни и отношениях с партнером [36]. На основе изучения субъективной оценки состояния здоровья (SF-36v2) по 8 ключевым аспектам и общему результату было установлено значимое снижение показателей общего здоровья у больных эндометриозом по сравнению с контрольной группой [37]. Важно отметить, что выраженность негативного влияния эндометриоза была сопоставима с таковой у пациенток с болезнью Крона [37].
Многоцентровое исследование [38] профессиональной деятельности больных эндометриозом показало, что симптомы заболевания оказывают негативное влияние на производительность труда на рабочем месте, что соответствует потере около одного рабочего дня в неделю. В другом исследовании [14] было определено, что 85% пациенток с эндометриозом отмечали явное снижение качества их работы, 19% сообщили, что не могут работать из-за боли и 69% пациенток отметили, что продолжают работать, несмотря на болезненные ощущения. Известно, что рецидив дисменореи в течение года после лапароскопического вмешательства отмечен почти у каждой третьей пациентки, не получавшей медикаментозного лечения [39].
Поэтому применение гормономодулирующей терапии для устранения болевого синдрома является одной из наиболее важных задач. До начала терапии диеногестом 2 мг дисменорея отмечалась у 772 (82,4%) больных НГЭ, диспареуния — у 439 (46,9%), жалобы на тазовую боль, не связанную с менструальным циклом, предъявляли 384 (41%), дизурия во время менструальной реакции была характерна для 28 (3%), дисшизия — для 37 (3,9%) пациенток.
На фоне 6-месячного курса применения диеногеста отмечено достоверное уменьшение болевого синдрома: выраженность дисменореи снизилась в 4,4 раза (18,7%), диспареунии — в 2 раза (23,5%), тазовой боли — в 2,5 раза (16,4%), дизурии — в 3 раза (1% на фоне лечения), дисшизии — в 3,4 раза (1,2%). Также проведена оценка динамики болевого синдрома у 572 больных НГЭ на фоне пролонгированного применения диеногеста 2 мг. Продолжительность терапии составила от 10 до 37 мес (в среднем 29,5±8,2 мес). Наблюдалось дальнейшее достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома: дисменореи на 89%, тазовых болей на 85,8%, диспареунии на 81,6%, дисшизии на 98,9%, дизурии на 99,3% (см. рисунок).
Динамика болевого синдрома на фоне терапии диеногестом.
Известными и ожидаемыми побочными эффектами на фоне терапии прогестагенами являются нарушения менструального цикла, проявляющиеся нерегулярными, различными по длительности и обильности кровяными выделениями. Для повышения приверженности терапии с больными до начала применения диеногеста 2 мг была проведена беседа относительно возможных изменений характера кровотечений. При назначении диеногеста 2 мг в течение 6 мес регулярный менструальный цикл сохранился у 72 (12,6%) больных, однако менструации стали значительно более скудными. Нарушения менструального цикла по типу «межменструальных» мажущих кровяных выделений наблюдались у 261 (45,6%) женщины, эпизоды «прорывных кровотечений» были у 23 (4,0%). Отмечена достаточно высокая частота аменореи в данной группе — у 215 (37,6%) больных. На фоне пролонгированного приема диеногеста 2 мг регулярный менструальный цикл отмечен лишь у 6,8% больных. С увеличением продолжительности терапии наблюдалось снижение интенсивности, частоты и длительности межменструальных кровяных выделений — у 48,1% пациенток, нарушения менструального цикла по типу опсоменореи отмечены у 5,4%, увеличилось число пациенток с аменореей — 39,7%. Эпизоды «прорывных кровотечений» на фоне пролонгированного применения диеногеста наблюдались у 0,5% пациенток с НГЭ.
Любопытными являются данные о реализации репродуктивной функции у 314 больных НГЭ c бесплодием в возрасте от 27 до 39 лет после терапии диеногестом 2 мг. Первичное бесплодие отмечено у 216 (68,8%) пациенток, вторичное бесплодие — у 98 (31,2%). Длительность первичного бесплодия составила 6,3±2,8 года, вторичного — 5,4±2,3 года. Рецидивирующий характер течения заболевания в анамнезе до назначения диеногеста 2 мг отмечен у 135 (43%) пациенток, сниженный овариальный резерв — у 186 (59,2%). Учитывая собственный опыт, мы рекомендуем планирование беременности в естественном цикле или вступление в протокол экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) сразу после окончания терапии прогестагеном. После гормономодулирующей терапии диеногестом беременность наступила у 106 (33,8%) женщин; из них в естественном цикле у 41,5% и в результате проведения процедуры ЭКО у 58,5% пациенток. У 33% женщин беременность наступила через 3—5 циклов после отмены диеногеста 2 мг. В связи с тем что диеногест оказывает умеренно выраженное действие на уровень гонадотропинов, его применение оправдано у больных со сниженным овариальным резервом.
Клинический пример
Больная В., 32 лет. В 2008 г. был установлен диагноз НГЭ IV степени. Двусторонние эндометриоидные кисты. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат. Выполнена лапароскопия. Двусторонняя резекция яичников по поводу эндометриоидных кист, иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата. В течение 2 лет принимала комбинированный контрацептив (КОК), содержащий 30 мкг этинилэстрадиола.
В период с 2010 по 2013 г. выполнено три попытки ЭКО без эффекта.
В 2014 г. произведена повторная лапароскопия. Диагноз НГЭ III степени, рецидив. Эндометриоидная киста левого яичника. Позадишеечный эндометриоидный инфильтрат (рецидив). Произведена резекция левого яичника, иссечение позадишеечного эндометриоидного инфильтрата и очагов эндометриоза.
После операции получала гормональную терапию: аГнРГ в дозе 3,75 мг внутримышечно через 28 дней № 6. После окончания терапии пациентка вступила в протокол ЭКО — без эффекта.
В 2015 г. в связи с появлением болевого синдрома и рецидивом эндометриоза была выполнена третья лапароскопия, адгезиолизис, правосторонняя цистэктомия. Диагноз НГЭ IV степени, рецидив. Киста правого яичника. Установлен противоспаечный барьер.
Уровень АМГ после операции (4-й день менструального цикла) составил 0,42 нг/мл, ФСГ —13,7 мМЕ/мл.
Пациентке был назначен диеногест в дозе 2 мг 1 раз в день в течение 6 мес. Сразу после окончания терапии больной была проведена стимуляция суперовуляции в программе ВРТ. Наступила беременность, которая сопровождалась явлениями угрозы прерывания беременности в I и во II триместрах. Пациентка была родоразрешена путем кесарева сечения при сроке 38—39 нед.
Заслуживает внимания следующий клинический случай, который нечасто заканчивается наступлением беременности в рутинной практике.
Пациентка В., 36 лет, обратилась с жалобами на первичное бесплодие в течение 7 лет, мажущие темно-коричневого цвета выделения до и после менструации, диспареунию. Менархе c 11 лет, менструальный цикл регулярный, через 27—30 дней, по 5—6 дней, болезненные менструации.
В 2009 г. выполнена лапароскопия. Левосторонняя тубэктомия. Диагноз: хронический двусторонний сальпингоофорит. Пиосальпинкс слева. Результаты гистологического исследования: флегмонозный сальпингит. Получала КОК в течение года. Проведена гистеросальпингография — проходимость правой маточной трубы сохранена.
С 2011 по 2013 г. проведено 6 циклов стимуляции овуляции гонадотропинами — без эффекта. Результаты гормонального исследования: ФСГ — 8,4 мМЕ/мл, АМГ — 0,64 нг/мл.
В 2013 г. выполнена гистерорезектоскопия в связи с железистым полипом эндометрия. В дальнейшем проведено 4 цикла стимуляции овуляции — без эффекта.
В 2015 г. обратилась в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Учитывая жалобы и анамнез пациентки, проведена лапароскопия, гистероскопии и иммуногистохимическое исследование эндометрия.
Диагноз: НГЭ II степени. Бесплодие первичное 7 лет. Хромогидротубация справа — маточная труба проходима. Произведено иссечение очагов эндометриоза.
На основании результатов иммуногистохимического исследования эндометрия — хронический эндометрит.
Результаты гормонального исследования (на 3-й день менструального цикла): ФСГ — 10,1 мМЕ/мл, АМГ— 0,32 нг/мл. Учитывая сниженный овариальный резерв, пациентке был рекомендован прием диеногеста 2 мг в течение 6 мес. От проведения процедуры ЭКО пациентка категорически отказывалась, настаивала на планировании беременности в естественном цикле. Результаты спермограммы мужа — нормозооспермия.
Через два цикла после окончания курса терапии диеногестом у пациентки самостоятельно наступила беременность, в настоящее время — срок 22—23 нед.
Несомненно, каждый лекарственный препарат может вызывать побочные эффекты. На фоне лечения диеногестом 2 мг наиболее часто наблюдались изменения настроения — у 143 (15,3%) женщин, мастодиния — у 132 (14%), увеличение массы тела — у 91 (9,7%), аcnevulgaris — у 78 (8,3%), жалобы на головную боль или головокружение — у 34 (3,6%). Вышеперечисленные побочные эффекты были легкими или умеренновыраженными и не явились причиной для досрочного окончания лечения.
В мультицентровом исследовании VISADO [40] по применению диеногеста 2 мг у подростков с болевым синдромом, ассоциированным с эндометриозом, была отмечена безопасность и хорошая переносимость препарата в данной субпопуляции. Выраженность болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, снизилась с 64,3 до 9 баллов (на основании ВАШ). Кроме того, в данном исследовании проводилось изучение минеральной плотности кости (МПК) на фоне применения диеногеста. После года лечения отмечалось минимальное снижение МПК (на 1,2%), постепенно восстанавливающейся в течение следующих 6 мес. У одной пациентки было выявлено снижение костной массы на 6,6%, что было оценено как непредвиденная нежелательная реакция. Данное исследование [40] показало безопасность и хорошую переносимость диеногеста у подростков с симптомами эндометриоза.
Известно, что современные женщины имеют индивидуальные факторы риска снижения МПК, связанные с образом жизни и питания, а также с наследственной предрасположенностью и медикаментозной терапией. Ряд препаратов для лечения эндометриоза (аГнРГ, антилюлиберины, ингибиторы ароматазы и депо-формы медроксипрогестерона ацетата) оказывает влияние на снижение МПК. Следует напомнить, что в представленной в нашем исследовании группе больных терапия агонистами ГнРГ в анамнезе отмечена у 64% пациенток. Поэтому при пролонгированном применении диеногеста 2 мг является целесообразным длительное назначение препаратов кальция с витамином D3, что мы и применяем в рутинной практике. Результаты повторных остеоденситометрий (поясничный отдел позвоночника и проксимальные отделы бедра) подтвердили отсутствие значимых изменений МПК на фоне такой терапии. У пациенток с диагностированным остеопорозом или выраженной остеопенией, установленными до начала применения диеногеста 2 мг, назначаются бисфосфонаты (преимущественно ибандроновая кислота) на фоне обязательного приема препаратов кальция с витамином D3 и остеотропными минералами.
Несомненно, особое внимание следует уделить современным аспектам назначения КОК для лечения эндометриоза. Известно, что механизм действия КОК осуществляется посредством торможения гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системы, в результате в яичниках подавляется фолликулогенез и овуляция, снижается продукция эстрадиола. Использование КОК вызывает регресс пролиферативных процессов в первой фазе менструального цикла и неполноценную секреторную трансформацию во второй. При длительном приеме эстроген-прогестагенных контрацептивов происходит инволюция железистого эпителия эндометрия, а нередко его атрофия, строма подвергается децидуальной трансформации (состояние «псевдобеременности»), степень выраженности которой зависит от гестагенного компонента.
В последние годы в литературе появляются данные о возможном негативном влиянии КОК на течение эндометриоза. Учитывая, что эндометриоз характеризуется «прогестеронорезистентностью», а основным действующим компонентом в КОК является прогестаген, ряд исследователей предупреждают о возможном неполноценном взаимодействии комплекса гормон—рецептор и, как следствие, о недостаточном прогестагенном влиянии данного компонента и о негативной эстрогенной стимуляции, связанной с применением эстрогенного компонента в составе контрацептивного препарата. Несмотря на это, достаточно часто в условиях амбулаторного этапа лечения пациенткам после операции назначаются КОК. Длительное применение КОК, назначаемых в стандартном циклическом режиме, сопровождается так называемыми «масками ложного благополучия» эндометриоза, проявляющегося временным уменьшением симптомов, в первую очередь болевого синдрома (дисменореи, диспареунии, тазовой боли).
Согласно данным, полученным в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», использование диеногестсодержащего КОК с 30 мкг этинилэстрадиола в циклическом режиме после оперативного лечения НГЭ характеризуется высокой частотой и степенью тяжести рецидивов заболевания [41]. Важно отметить, что рецидивы НГЭ, установленные на основании повторной лапароскопии после циклического применения вышеописанного КОК, в большинстве случаев сопровождались иссечением эндометриоидных инфильтратов. При проведении первой лапароскопии эндометриоидные инфильтраты обнаружены не были [41]. В одном из метаанализов также было показано, что у 95% больных, получавших КОК в связи с тяжелой первичной дисменореей, впоследствии был диагностирован глубокий инфильтративный эндометриоз [42].
Очевидно, что КОК не являются причиной возникновения эндометриоза — они только «маскируют» его проявления, уменьшая выраженность болевого синдрома. Как уже было отмечено, у всех пациенток до назначения данной группы препаратов наблюдался важный патогномоничный симптом эндометриоза — тяжелая дисменорея. Полученные данные показывают нецелесообразность применения КОК в циклическом режиме у больных НГЭ. Кроме того, известно, что при применении КОК в стандартном циклическом режиме с 7-дневным перерывом, уже с 4-го дня этого перерыва происходит рост фолликула, который при достижении размеров 8—10 мм обладает ФСГ-зависимой ароматазной активностью и, следовательно, эстрогенной активностью. Таким образом, согласно исследованиям [43], в настоящее время невозможно исключить вероятность того, что защитный эффект КОК (временное уменьшение болевых симптомов) при эндометриозе приводит к несвоевременному, отсроченному оперативному вмешательству. Известно, что КОК снижают выработку эндогенного эстрадиола за счет антигонадотропного действия, при этом вопрос заключается в том, не будет ли эстрогенный компонент стимулировать прогрессирование заболевания?
Вышесказанное также подтверждается следующим клиническим примером:
Больная Б., 34 лет, обратилась в Центр «Диагностики и лечения эндометриоза» ФГБНУ АГиР им. Д.О. Отта, 31.03.16 с жалобами на дисменорею, дизурические явления во время менструации, мажущие кровяные выделения до и после менструации, выраженную диспареунию. Из анамнеза известно: менархе с 13 лет, менструальный цикл регулярный, через 26—28 дней, по 5 дней, менструации болезненные. Половая жизнь с 24 лет. Беременностей не было. В связи с альгодисменореей с момента наступления менархе получала КОК (в течение 20 лет!).
На фоне 14-летнего приема КОК в 2009 г. выполнена лапароскопия, двусторонняя цистэктомия, удаление единичного миоматозного узла. Послеоперационный диагноз: НГЭ IV степени. Миома матки. Аденомиоз. Гистологическое заключение: эндометриоидные кисты, лейомиома матки. В послеоперационном периоде получала КОК Жанин 6 мес, далее Фемоден в режиме контрацепции — 3 года.
В 2012 г. проведена повторная лапароскопия, двусторонняя цистэктомия, адгезиолизис, сальпинголизис, хромогидротубация. Диагноз: НГЭ IV степени, рецидив. Двусторонние кисты яичников. Эндометриоз тазовый брюшины. Аденомиоз. Спаечный процесс 3—4-й степени. При хромогидротубации правая маточная труба непроходима, левая маточная труба проходима. Гистологическое заключение: эндометриоидные кисты яичников. Назначен КОК Евра трансдермально, который пациентка получала до ноября 2015 г. После отмены КОК в связи с планированием беременности появились жалобы на отсутствие менструального цикла на протяжении 6 мес, приливы, потливость в течение дня. Отметила возобновление менструальной реакции 07.16 через 3 мес на фоне фитотерапии.
Гинекологическое исследование. В зеркалах: шейка матки с небольшой эктопией. Выделения слизисто-беловатые, скудные. PV: матка в интерпозиции, небольших размеров, неоднородной консистенции, подвижная, безболезненная. Пальпация заднего свода болезненная. Слева кзади от матки пальпируются придатки в виде тугоэластического образования, диаметром 6 см, в сращениях. Справа придатки отчетливо пропальпировать не удается. Признаки грубого рубцово-спаечного процесса в малом тазу.
Данные гормонального исследования от 07.16 (3-й день менструального цикла): АМГ — 0,22 нг/мл, ФСГ — 89,80 мМЕ/мл, ЛГ — 46,92 мМЕ/мл, пролактин — 263 мкМЕ/мл, прогестерон — 1,10 нг/мл, эстрадиол — 214 пг/мл. СА 125 от 03.16 — 69,40 МЕ/мл.
По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов малого таза от 05.16: состояние после повторных оперативных вмешательств. МР-признаки диффузного аденомиоза. МР-признаки кисты левого яичника, размером 52×35 мм, с геморрагическим содержимым (вероятно, эндометриоидная). Зона по ходу пузырно-маточной складки слева, наиболее вероятно, представлена очагом эндометриоза. Признаки спаечного процесса в малом тазу.
Клинический диагноз: НГЭ, рецидив? Киста левого яичника (эндометриоидная). Аденомиоз. Эндометриоз мочевого пузыря? Гипергонадотропная нормопролактинемическая недостаточность яичников. Отягощенный гинекологический анамнез (дважды — двусторонняя резекция яичников в анамнезе, НГЭ IV степени, рецидивирующий, миомэктомия).
Приведенный клинический пример еще раз подчеркивает необходимость определения овариального резерва у пациенток после оперативного вмешательства на яичниках для выбора гормономодулирующей терапии и реализации репродуктивной функции.
Несомненно, невозможно отказаться от применения КОК у больных эндометриозом, так как многие пациентки нуждаются в эффективной контрацепции, регуляции менструального цикла, коррекции болевого синдрома. Однако вопрос о необходимости пролонгированного режима применения КОК и минимальной дозе эстрогенного компонента в их составе у больных НГЭ имеет принципиальное значение [44].
Поэтому для лечения эндометриоза используются только монофазные препараты, с минимальной дозой эстрогенного компонента, возможен выбор препаратов с повышенной дозой гестагенного компонента и рекомендуется применять так называемый «пролонгированный» режим приема КОК, хотя данный режим зарегистрирован не у всех КОК. Возможно применение КОК, содержащих в своем составе эстрогены, биоидентичные натуральным, например, препарат, содержащий диеногест с 17β-эстрадиолом.
Следует помнить, что эффективность медикаментозной терапии и частота рецидивов также зависят от качества выполненного оперативного лечения. На основании данных центра «Диагностика и лечение эндометриоза» ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» был проведен ретроспективный анализ эффективности различных видов гормональной терапии у больных НГЭ после оперативного лечения. 573 пациентки получали терапию аГнРГ 6 циклов, 464 — диеногест 2 мг в течение 6 мес, 176 — КОК в стандартном режиме (преимущественно содержащие 30 мкг этинилэстрадиола), 6—8 мес, 158 — ингибиторы ароматазы на фоне прогестагена (линестренола), 6 мес. Частота рецидивов заболевания в группе пациенток, получавших КОК для терапии эндометриоза, оказалась наиболее высокой — 67,1%; после терапии аГнРГ — 14,3%; после применения диеногеста 2 мг — 11,9%; после терапии ингибиторами ароматазы на фоне прогестагенов — 8,2%.
Заключение
В настоящее время, учитывая основные патогенетические звенья генитального эндометриоза, необходимо, чтобы лекарственный препарат не только подавлял овариальный синтез эстрогенов, но также оказывал непосредственное влияние на очаг эндометриоза (уменьшал выработку эстрадиола, обладал антипролиферативным, антиангиогенным, противовоспалительным и проапоптотическим свойствами). Согласно полученным результатам, терапия диеногестом 2 мг является эффективной у больных с распространенным эндометриозом, рецидивирующим характером течения заболевания, а также может служить препаратом выбора у больных со сниженным овариальным резервом, планирующих беременность.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов .