для чего дают литий
ЛИТИЙ – КЛАССИЧЕСКИЙ НОРМОТИМИК
В 60-х годах у солей лития было обнаружено уникальное свойство предотвращать или сглаживать приступы мании и депрессии при биполярном аффективном и шизоаффективном расстройствах. Тогда же был предложен термин «нормотимический», т.е. выравнивающий настроение. Эффект, позволяющий не переводить депрессию в манию и наоборот, а доводить настроение до уровня близкого к ровному.
Интересный факт
Литий предпочтительнее назначается пациентам с суицидальными тенденциями, так как уверенно снижает частоту суицидов. В этой связи интересным покажется исследование, проведенное в Австрии, США и Японии, когда оценивалась частота суицидов в общей популяции. Оказалось, что более высокое содержание растворенного лития в питьевой воде, который вымывается дождем из почвы, снижает частоту суицида.
Эффекты препаратов лития
Литий — это ион, который:
Усиление эффекта антидепрессантов открывает широкие возможности в отношении лечения депрессий. Однако данное использование должно проводиться строго в условиях круглосуточного стационара, где есть возможность контролировать состояние путем измерения концентрации лития в крови и оценивать лекарственные взаимодействия.
Контроль концентрации лития в крови
У препаратов лития очень узкие границы концентрации, где раскрывается терапевтический эффект.
В начале терапии необходимо измерять концентрацию лития в плазме крови 1 раз в 2 недели. При изменении дозы — повторное измерение через неделю. Если в течение нескольких недель концентрация в плазме остается стабильной, достаточно измерять ее 1 раз в месяц, а после стабилизации концентрации в течение 6-12 мес. – измерять 1 раз в полгода или по клиническим показаниям.
Концентрация выше 3,0 мэкв/л приводит к летальным исходам.
При повышенной концентрации препарат становится токсичным, возникают побочные эффекты в виде нарушения функций почек, выпадения волос, тремор, акне, ухудшение когнитивных функций и нарушение координации. В этом случае показано обращение к врачу, в случае стремительного ухудшения состояния промывание желудка, диурез при помощи маннитола или гемодиализ.
Важно понимать, что указанные концентрации не являются строгими рамками и должны интерпретироваться врачом в каждом отдельном случае.
Показания для применения препаратов лития в психиатрии:
Противопоказания:
Предосторожности:
Препараты лития
Существует много форм лекарств, содержащих литий для лечебных целей. Наиболее распространенное действующее вещество — лития карбонат. В аптеках его можно найти под следующими торговыми названиями: седалит, контемнол, микалит, литосан и др.
Подводя итог, можно сделать вывод об универсальности лития в плане воздействия на сферу настроения и эмоций, доказанном клиническом эффекте при агрессивных и суицидальных состояниях, что нередко разворачивается в рамках биполярного аффективного и шизоаффективного расстройств. Однако, при назначении препаратов лития следует придерживаться вышеуказанных условий с целью достижения оптимального и комфортного эффекта. Поэтому определение необходимой дозы, подбор удобной схемы приема препарата должны находиться строго под контролем врача-психиатра.
PsyAndNeuro.ru
Литий (Lithium)
Торговые названия в России
Фармакологическая группа
Номенклатура NBN
Ингибитор активности ферментов [2].
Показания
Минздрав России
Рекомендации FDA
Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
Целевые симптомы
Механизм действия и фармакокинетика
Схема лечения
Дозировка и подбор дозы
Требуемый уровень плазменной концентрации:
Мания: 1,0-1,5 mEq/L
Депрессия: 0.6–1.0 mEq/L
Поддерживающая доза: 0.7–1.0 mEq/L
Начинать лечение следует с дозы 300 мг 2-3 раза в день.
Как быстро действует
Ответ на острую манию может наступить в течение 7-14 дней.
Терапевтический эффект: 1-3 недели.
Ожидаемый результат
Если не работает
Проверить уровень вещества в крови;
Перейти на другой препарат или добавить другой препарат;
Уточнить, нет ли коморбидного состояния
Как прекратить прием
Снижать дозу в течение трех месяцев. Если прекратить прием резко, может повыситься риск суицида [1].
Лечебные комбинации
Предостережения и противопоказания
Особые группы пациентов
Пациенты с больными почками
Не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью [1].
Пациенты с больной печенью
Применять в обычной дозировке [1].
Пациенты с больным сердцем
Не рекомендуется пациентам с серьезными заболеваниями сердца [1].
Пожилые пациенты
Для достижения терапевтической концентрации лития в крови, пожилым пациентам достаточны низкие дозы [1].
У пожилых сильнее выражены побочные эффекты.
Нейротоксические эффекты, включая делирий, могут проявиться даже на терапевтических дозах у предрасположенных к этому пожилых пациентов.
Часто адекватной плазменной концентрацией лития для пожилых является Дети и подростки
Беременные
Грудное вскармливание
Взаимодействие с другими веществами
Анализы во время лечения
До начала лечения: проверка функций почек и щитовидной железы, пациентам старше 50 – ЭКГ;
1-2 раза в год повторять проверку работы почек;
Нужно часто измерять уровень лития в крови (через 12 часов после последнего приема; для лечения острого состояния показатель должен быть 1.0-1.5 mEq/L, для хронического состояния 0.6-1.2 mEq/L.
В начале лечения мониторинг уровня лития проводится каждые 1-2 недели до достижения желаемой концентрации; затем каждые 2-3 месяца в течение полугода, затем каждый 6-12 месяцев.
Проверить уровень лития нужно через неделю после изменения дозы, после изменения течения болезни, после изменения лечебной комбинации.
Так как литий часто приводит к набору веса, до начала лечения надо определить индекс массы тела пациента.
До начала лечения надо выяснить, нет ли у пациента предиабета, диабета, дислипидемии, чтобы учитывать эти факторы в ходе лечения.
Побочные эффекты и другие риски
Механизм появления побочных эффектов
Причины появления побочных эффектов лития неизвестны и сложны.
Побочные эффекты
Что делать с побочными эффектами
Длительное использование
Назначается для длительного использования
Привыкание
Передозировка
Может быть фатальной; тремор, дизартрия, делирий, кома, судороги, расстройство автономной нервной системы.
Преимущества
Хорошо помогает при эйфорической мании, резистентной депрессии;
Снижает риск суицида;
Хорошо работает в комбинации с атипичными антипсихотиками и стабилизаторами настроения [1].
Слабости
Плохо работает при дисфорической мании, смешанной мании, депрессивной фазе биполярного расстройства [1];
Требует лабораторного мониторинга и контроля над функцией почек.
Советы эксперта
Литий – стабилизатор настроения, который работает не хуже более современных препаратов, а для эйфорической мании это лучший препарат.
При биполярном расстройстве маниакальные эпизоды лечит лучше, чем депрессивные.
Побочные эффекты, возникающие из-за токсичности лития, проявляются на терапевтических дозах.
Для гиперактивных, возбужденных психотических пациентов с манией лучше использовать антипсихотики, а не литий.
Острый приступ мании лучше лечить антпсихотиками или бензодиазепинами или вальпроевой кислотой. Литий можно использовать как добавление, которое останется после снятия острого приступа.
Только у трети пациентов с биполярным расстройством состояние полностью улучшается при использовании монотетарапии, остальным требуются комбинации препаратов.
Эффективность добавления лития к антипсихотиками при лечении шизофрении не доказана.
Сноски
1. Stephen Stahl “Prescriber’s Guide”, 6th edition, 2017
Для чего дают литий
Литий является щелочным металлом, в естественных условиях содержится в следовых количествах в минералах, воде, почве, а также фруктах, овощах и других растениях, произрастающих в почвах, обогащенных литием (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11601880).
Литий важен для надлежащего функционирования ряда ферментов, гормонов, витаминов, факторов роста и иммунной, и нервной системы (https://www.igsli.org/general-information-on-lithium/biochemical-effects-of-lithium.html).
В дополнение к роли лития для лечения пациентов с психическими расстройствами, этот минерал обладает множеством полезных для здоровья свойств, список которых продолжает увеличиваться.
1. Литий обладает нейропротективным действием (защита клеток головного мозга)
Длительное лечение литием снижает токсичность, вызванную глутаматом и опосредованную N-метил-D-аспартата (NMDA) рецепторами. Этот эффект по крйней мере частично объяснялся способностью лития подавлять приток кальция, который влияет на активность рецептора NMDA. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39)
Таким образом, литий потенциально может быть полезен для таких состояний, как аффективные расстройства, болезнь Альцгеймера, диабет, рак и воспалительные, и аутоиммунные заболевания (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
2. Литий ингибирует апоптоз
Литий увеличивает уровни белков теплового шока (HSPs), которые способствуют правильному сворачиванию белков в трехмерном пространстве, повторному сворачиванию поврежденных белков и утилизации атипичных белков (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
Среди белков теплового шока, HSP70 обладает широким спектром нейропротективных эффектов против апоптоза. Эти эффекты вызваны ингибированием GSK-3 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39). Известно, что литий также ингибирует GSK-3 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8994831).
Было отмечено, что длительное лечение литием индуцирует продукцию Bcl-2, белка в лобной доле головного мозга, который защищает клетки от апоптоза (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
3. Литий увеличивает уровни нейротрофических факторов BDNF, NGF и GDNF
Длительная воздействие лития на нейроны в культуре индуцирует активность BDNF. (ссылка 2)
BDNF является одним из главных нейротрофных агентов, незаменимым для когнитивного развития, синаптической пластичности и выживаемости нейронов, обладающих также антидепрессивными и успокаивающими эффектами. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39)
Вероятно, это происходит в результате ингибирования GSK-3. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39)
Литий также увеличивает уровни фактора роста нервов (NGF) и глиального нейротрофического фактора (GDNF) в гиппокампе, лобной коре, затылочной зоне и полосатом теле (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12974988). NGF и GDNF содействуют увеличению выживаемости и пластичности нейронов (способности к регенерации и образованию новых связей) среди дофаминергических, холинергических и серотонинергических нейронов в центральной нервной системе.
4. Литий способствует регенерации сосудов головного мозга и сердца (VEGF)
Литий приводит к увеличению продукции фактора роста эндотелия сосудов, VEGF, который способствует клеточному росту и регенерации кровеносных сосудов после перенесенного инсульта (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
Увеличивая уровень VEGF, литий может содействовать более быстрому восстановлению после перенесенного инсульта или сердечного приступа (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
Вероятный механизм – ингибирование литием GSK-3 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
5. Литий вызывает аутофагию
6. Литий увеличивает нейрогенез и улучшает когнитивную функцию
Было выявлено, что литий стимулирует клетки-предшественники и стволовые клетки в культуре нейронов гиппокампа головного мозга (нейроны из центра памяти). Помимо этого, литий предотвращает потерю пролиферации, вызванной глутаматом или кортизолом (глюкокортикоидами). Также, долгосрочная обработка литием способствует превращению этих клеток-предшественников в нейроны (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
Помимо этого, длительное лечение литием не только улучшает процесс нейрогенеза в гиппокампе (центр памяти) у здоровых мышей, но также восстанавливает нейрогенез в головном мозге животной модели синдрома Дауна (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
Препарат также усиливает нейрогенез (образование новых нейронов) в субвентрикулярной зоне, единственной зоне, помимо гиппокампа (центр памяти), где наблюдался такой эффект, что вызывало стойкое увеличение объема серого вещества у пациентов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39).
Литий увеличивает уровень N-ацетил аспартата (NAA) (http://www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(00)00252-3/abstract), который можно рассматривать как показатель креативности и который коррелирует со значениями IQ (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21983183). Одним из вероятных последствий этого может являеться более эффективная коммуникация между двумя полушариями головного мозга, приводящая к улучшению мозговой деятельности. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21983183)
Длительное лечение литием увеличивает долговременное потенцирование (LTP) в нейронах гиппокампа, что придает нервным клеткам большую работоспособность и таким образом помогает в обучении и запоминании (http://europepmc.org/abstract/MED/17996377).
7. Литий может успокаивать и стабилизировать настроение
В животных литий стойко снижает поисковую активность и агрессию. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2150568/)
Известно, что в людях литий также обладает успокаивающим эффектом и стабилизирует настроение, а также используется для лечения депрессии, биполярного расстройства и шизофрении (https://en.wikipedia.org/wiki/Lithium_(medication).
Карбонат лития является стандартом терапии при биполярных аффективных расстройствах (БАР), снижая частоту маниакальных приступов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2560740/pdf/10885180.pdf, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3181868/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3876031/).
Также было показано, что литий эффективен для купирования агрессивного поведения у людей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12154153).
Повышенное содержание природного лития в питьевой воде может снижать частоту самоубийств (https://en.wikipedia.org/wiki/Lithium_(medication)). Частично это может объясняться тем, что литий увеличивает синтез и выброс серотонина (он также снижает уровень норэпинефрина) (https://en.wikipedia.org/wiki/Lithium_(medication)).
Литий увеличивает уровень CCK в головном мозге, и это является частью механизма, с помощью которого литий предотвращает манию при биполярном расстройстве.
8. Литий борется с депрессией
9. Литий может потенциально использоваться для лечения болезни Хантингтона
10. Литий снижает резистентность к инсулину
Литий улучшает транспорт глюкозы, стимулируемый инсулином, и синтез гликогена в инсулинрезистентных мышцах у крыс мышце у крыс (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2633930/). Эти эффекты зависят от p38 MAPK (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2633930/).
Литий снижает выброс инсулина (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/369819).
Применение лития достоверно в 2,5 раза увеличило транспорт глюкозы в мышечные клетки в ответ на введение инсулина и также увеличивало чувствительность к инсулину (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8013755).
11. Литий оказывает положительный эффект при аутоиммунных заболеваниях и снижает воспалительные процессы
Литий показал сильные эффекты по активации иммунной системы (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15236914/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12208183).
Было отмечено, что литий, ингибируя GSK-3, оказывает благоприятный эффект в животных моделях аутоиммунных заболеваний. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3532311/)
Литий подавляет активность клеток Th1 и интерферон-гамма (но не клеток Th17). (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3532311/)
Литий обладает противовоспалительными эффектами, снижая продукцию ИЛ-1β и ФНО-α, и увеличивая продукцию ИЛ-2, ТФР, ИЛ-1РА и ИЛ-10 (http://www.if-pan.krakow.pl/pjp/pdf/2003/3_353.pdf, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10367558).
Однако проведенные исследования также показали, что при определенных экспериментальных условиях литий также имеет провоспалительные эффекты, увеличивая продукцию ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-α (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4063502/).
Литий увеличивает уровни антител IgG и IgM (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0090122982900575).
Литий снижает выработку и активность простагландинов, таким образом предотвращая их негативный эффект на иммунную систему (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006295274902159).
Литий снижает частоту и длительность рецидивных инфекций лабиального, и генитального герпеса, а также уменьшает частоту простудных заболеваний (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2155671, https://jhu.pure.elsevier.com/en/publications/suppression-of-recurrent-genital-herpes-infections-wit. ).
12. Литий оказывает положительное влияние на костную ткань
Было проведено сравнительное исследование по оценке плотности костной ткани бедра и поясничного отдела позвоночника у 75 добровольцев, получавших литий, и 75 здоровых добровольцев, не получавших литий; группы были нормализованы по возрасту, полу и индексу массы тела. В исследовании были выявлены более низкие показатели ремоделирования кости у добровольцев, получавших литий. Средняя минеральная плотность костной ткани у добровольцев, получавших литий, была на 4,5% выше в отделе позвоночника, на 5,3% выше в шейке бедра и на 7,5% выше в вертеле бедренной кости (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18992857).
Применение лития связано со снижением риска переломов кости и увеличения остеогенеза (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18690999, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2254537/, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1297659/).
13. Литий может быть полезен в восстановлении нашего циркадного ритма
Как известно, литий является стандартом терапии для лечения пациентов, страдающих от биполярного расстройства, которое характеризуется присутствием эпизодов мании и депрессии.
Одним из механизмов, с помощью которого литий может помочь при биполярном расстройстве, является удлинение циркадного ритма. У людей с биполярным расстройством наблюдается тенденция к менее продолжительному циркадного ритму по сравнению с 24 часами.
Литий содействует более быстрому восстановлению нашего циркадного ритма в ответ на свет и темноту (http://geum.ru/next/art-91286.php).
14. Литий улучшает функции митохондрий
Литий увеличил продолжительность жизни круглых червей (нематод) и улучшил показатели общего здоровья, включая производство энергии митохондриями (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398558).
Литий может улучшать функцию митохондрий, увеличивая скорость замены неработающих митохондрий (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398558).
Также литий подавляет mir-34a, который в свою очередь подавляет NAMPT, фермент, который участвует в образовании NAD+ (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3172812/#R39, https://en.wikipedia.org/wiki/Nicotinamide_phosphoribosyltransferase). Поэтому литий вероятно увеличивает уровень свободного NAD+.
15. Низкие дозы лития увеличивают продолжительность жизни
Исследователи нашли положительную корреляцию между продолжительностью жизни и уровнями лития в питьевой воде. Отмечено снижение риска смерти от всех заболеваний в районах Японии с более высокими уровнями лития.
Подобное отмечалось в ситуации с круглыми червями (нематодами). Долгосрочное воздействие лития в низкой дозе может замедлять старение и однозначно снижает смертность у эволюционно различимых видов (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151375/). Улучшение состояния здоровья сопровождалось улучшением митохондриальной функции. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398558)
16. Литий может улучшать симптомы синдрома Туретта
17. Литий может быть полезен в случае запоздалой дискинезии
Запоздалая дискинезия – неврологическое нарушение, которое характеризуется непроизвольными внезапными, судорожными движениями лица и/или тела, которые возникают на фоне долговременного применения психотропных препаратов (https://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Tardive-Dyskinesia-Information-Page).
Проведенные исследования показали, что литий значительно снижал тяжесть запоздалой дискинезии (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924977X07001496, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/788002, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/804260).
Литий снижал возбуждение и агрессию, и уменьшал непроизвольные движения (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/788002, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/804260).
Однако два крупных исследования не обнаружили стойких эффектов лития на запоздалую дискинезию (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/790411, https://www.karger.com/Article/Abstract/117629).
18. Литий помогает справиться с обсессивно-компульсивным поведением
Обессивно-компульсивное расстройство (ОКР), или синдром навязчивых состояний – это психическое расстройство, которое характеризуется обсессивными мыслями и поведением (https://www.nimh.nih.gov/health/topics/obsessive-compulsive-disorder-ocd/index.shtml).
Добавление лития в диету приводит к снижению симптомов ОКР, устойчивых к стандартной терапии (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6435460).
Компульсивные и патологические азартные игроки также показали хороший ответ на добавление в пищу лития, который возможно регулирует дисбаланс дофамина в головном мозге (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20588072).
19. Литий может облегчать головную боль
Литий может снижать тяжесть как хронической, так и эпизодической кластерной головной боли (http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S0213-61632009000100006&script=sci_arttext).
Лития карбонат, принимаемый перед сном, помогал устранить «гипническую головную боль» (головная боль, от которой страдают пожилые люди, просыпаясь ночью в одно и то же время) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1891726/, http://pn.bmj.com/content/practneurol/5/3/144.full.pdf).
20. Литий может быть эффективным в лечении нервной анорексии
21. Литий может быть эффективен в лечении алкоголизма
Лития оротат применяют для лечения алкоголизма.
Препарат показал себя безопасным, с минимальными побочными эффектами, такими как мышечная слабость, потеря аппетита или легкая апатия (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3718672).
Лития карбонат способствует воздержанию от алкоголя, снижает субъективные симптомы отмены и отсрочивает время до первого потребления алкоголя (https://jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/494005, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/181193).
Пациенты, получавшие литий, реже подвергались повторной госпитализации для реабилитации алкоголизма в течение 18 месяцев наблюдений (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2494686).
22. Литий может снижать частоту припадков
23. Литий может ослаблять симптомы болезни Меньера
Болезнь Меньера – это заболевание уха, которое вызывает тяжелое головокружение, звон в ушах, потерю слуха и ощущение наполненности в ухе (https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/menieres-disease/symptoms-causes/syc-20374910).
У 70% пациентов с болезнью Меньера на фоне лечения литием отмечалось снижение частоты и тяжести приступов (http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/00016487409126326?journalCode=ioto20&).
Однако в исследовании с участием пациентов, получавших литий и плацебо в течение 6 месяцев, не было выявлено различия между двумя группами (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/790893).
• Литий снижает уровень инозитола в головном мозге (https://www.nature.com/articles/newbio233267a0).
• Литий увеличивает уровень вазопрессина, который стимулирует АКТГ и кортизол (http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0027613).
Генетические факторы, которые влияют на чувствительность к литию