Препарат Диферелин относится к синтетическим аналогам гонадотропин-рилизинг гормона(а-ГнРГ), так же как и Декапептил. Эти препараты активно используются в программах ЭКО и ПЭ (перенос эмбрионов) для предотвращения повышения уровня ЛГ в крови, которое может привести к преждевременной овуляции или лютеинизации растущих фолликулов. Механизм действия а-ГнРГ состоит из двух фаз. В начале введения Диферелина происходит кратковременное усиление секреции гонадотропинов (ФСГ,ЛГ) и активности яичников, при продолжающемся введении препарата секреция гонадотропинов подавляется с последующим угнетением функции яичников. Это позволяет добиться роста большего количества фолликулов, улучшает качество получаемых яйцеклеток и увеличивает вероятность наступления беременности на попытку. Хотя подавление фунциональной активности аденогипофиза и яичников может быть длительным, это полностью обратимый процесс. Существует два вида протоколов с использованием а-ГнРГ: длинный и короткий. Однако в последнее время чаще используется длинный протокол, который показал большую эффективность.
На фоне длительного введения препарата могут появиться приливы, головные боли, раздражительность, бессонница. Как правило, эти симптомы выражены незначительно.
Подавление преждевременных пиков уровня ЛГ в крови, которые могут привести к ранней овуляции или лютеинизации доминантных фолликулов, позволяет повысить качество фолликулогенеза, при этом увеличивается число созревающих фолликулов, что косвенно повышает вероятность наступления беременности на каждую попытку ЭКО.
Диферелин и Декапептил существуют в нескольких дозировках. Препараты в дозировке 0,1мкг, вводится подкожно(п/к), препараты в дозировке 3,75 – внутримышечно(в/м).
Как правильно применять Диферелин (Декапептил)? Перед введением препарата необходимо набрать растворитель из ампулы в шприц, ввести растворитель в ампулу с сухим веществом, после чего получается раствор. При п/к введении необходимо сделать складку живота ниже пупка и ввести иглу полностью в складку перпендикулярно коже живота. Внутримышечное введение производится в верхний наружных квадрат ягодицы. Перед инъекцией обязательно помыть руки с мылом, обработать место инъекции влажной салфеткой с антисептиком.
Опыт применения препарата а-ГнРГ диферелина в программе ЭКО
Представлены результаты моноцентрового пострегистрационного испытания препарата а-ГнРГ диферелина. Показана высокая клиническая эффективность и безопасность использования диферелина в схемах стимуляции суперовуляции в программе ЭКО.
Метод экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в настоящее время — один из наиболее эффективных в лечении как женского, так и мужского бесплодия. Потребность в этом методе очень высока в связи с тем, что в последние годы значительно расширился перечень показаний к применению ЭКО. Одним из наиболее важных этапов программы ЭКО является получение достаточного количества зрелых жизнеспособных преовуляторных ооцитов для дальнейшего оплодотворения их in vitro. Стимуляция суперовуляции является неотъемлемой частью программы и заключается в использовании различных гормональных препаратов, оказывающих прямое или опосредованное действие на яичник и вызывающих рост одновременно нескольких фолликулов. Одной из наиболее эффективных и удобных в практическом использовании является схема стимуляции суперовуляции с препаратами агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и их комбинаций [1—3].
Агонисты ГнРГ представляют собой группу синтетических соединений, наиболее активными из которых являются те, у которых замещены аминокислоты в положениях 6 или 10 естествен ного ГнРГ, представляющего собой декапептид [4, 5]. Механизм действия а-ГнРГ состоит из двух фаз. В начале введения препарата по принципу прямой регуляции в аденогипофизе происходит значительное усиление секреции ФСГ и особенно лютеинизирующего гормона (ЛГ) — «flare-up» эффект. Увеличение уровня гонадотропинов (ГТ) ведет к возрастанию секреции эстрадиола (Е2) яичниками, которая достигает максимума примерно через 24 ч после первоначального введения а-ГнРГ. Это так называемая фаза активации [6, 7]. При продолжающемся введении препарата происходит потеря «оккупированных» а-ГнРГ рецепторов на поверхности клеток аденогипофиза и рецепторы теряют способность отвечать на секреторные сигналы. Вследствие падения уровня ГТ в крови возникает блокада функциональной активности яичников с резким снижением концентрации Е2 в крови — фаза «десенситизации» [5, 6]. При практическом использовании а-ГнРГ в схемах стимуляции суперовуляции о блокаде функции аденогипофиза, обычно наступающей не ранее чем через 10 дней от момента первого введения препарата, судят по падению уровня Е2 в плазме крови до 20—30% от исходного уровня, что составляет 100 пмоль/л и ниже (менее 30 пг/мл). В период десенситизации могут возникать побочные эффекты, такие как кровянистые выделения из половых путей, формирование фолликулярных кист яичников, головные боли, бессонница или сонливость, раздражительность, плаксивость, снижение либидо [8—11].
В настоящее время синтезировано более 3 тыс. препаратов а-ГнРГ, и при едином механизме их действия и имеющейся в настоящее время возможности выбора перед практическими врачами встает вопрос о преимуществах и недостатках использования того или иного препарата.
В 2000—2001 гг. в лаборатории клинической эмбриологии НЦАГиП РАМН было проведено пострегистрационное, открытое, моноцентровое, несравнительное исследование для оценки эффективности и безопасности применения диферелина-депо (фирма «Beaufour Ipsen International», Франция) в программе ЭКО. Диферелин (трипторелин или D-Trp6-LHRH) — аналог естественного ГнРГ, полученный путем замещения глицина в положении 6 на D-аминокислоту (D-триптофан). Эта замена увеличивает период полувыведения препарата до 7,5 ч (период полувыведения естественного ГнРГ составляет 10 мин). Препарат хранится при комнатной температуре, разводится непосредственно перед введением, вводится в форме микросфер, в которых содержится 3,75 мг активного вещества с продолжительностью действия на протяжении одного месяца. Микросферы представляют собой биосовместимую и биодеградирующую полимерную сеть: полилактид когликолида. Такая структура делает возможным пролонгированное и постепенное высвобождение пептида путем прогрессирующей деградации матричной системы. Диферелин был первым препаратом в форме пролонгированного высвобождения, ставшим доступным медикам в 1986 г. Сегодня диферелин зарегистрирован в более чем 80 странах мира, в том числе и в России.
В соответствии с предложенным протоколом основными критериями включения женщин в исследование являлись: бесплодие более 2 лет, возраст от 20 до 40 лет, наличие в анамнезе не более 3 безуспешных попыток ЭКО, отсутствие неадекватного ответа на гонадотропную стимуляцию в предшествующих попытках ЭКО, нормальная сперма мужа, наличие письменного информированного согласия женщины на участие в исследовании.
Не включались в исследование пациентки с наличием в анамнезе оперативных вмешательств на яичниках и матке, с наружным генитальным эндометриозом III—IV степени распространения, миомами матки, кистами яичников, а также в случае любого гормонального лечения в менструальном цикле, предшествующем исследованию.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов вариационной статистики, значения показателей соответствующих гормонов выражали в виде среднегеометрических концентраций в международ ной системе СИ (Е2 — в пмоль/л, ЛГ — в МЕ/л).
В исследование были включены 30 женщин от 24 до 39 лет (средний возраст 31,5±4,2 года) с нормальными массо-ростовыми показателями (средние показатели 62,6±5,0 кг и 165,9±4,0 см соответственно). Из 30 женщин первичное бесплодие было у 13 (43%), вторичное — у 17 (57%). По структуре причин бесплодия женщины распределились следующим образом: у 27 (90%) оно было обусловлено трубно-перитонеальным фактором и у 3 — наружным генитальным эндометриозом I—II степени распространения, оперативное и последующее гормональное лечение которого не привело к восстановлению фертильности. У 12 (44,4%) женщин из 27 трубно-пери тонеальное бесплодие было связано с предшествующими оперативными вмешательствами по поводу внематочной беременности, у 15 (55,6%) — с хроническими воспалительными процессами придатков и спаечным процессом в малом тазу. Длительность бесплодия колебалась от 1 года до 12 лет (в среднем 6,3±3,7 года).
Диферелин в дозе 3,75 мг вводился однократно внутримышечно в течение 1-х суток менструального цикла. В соответствии с протоколом исследования проводился гормональный и ультразвуковой мониторинг процессов десенситизации и стимуляции суперовуляции. Определялось содержание в плазме крови ЛГ и Е2 перед введением диферелина, затем — не ранее 14-го дня от момента введения препарата, далее — через 2—3 дня, до наступления блокады гонадотропной функции аденогипофиза и снижения активности стероидогенеза в яичниках до 20—30% от исходного уровня. В процессе стимуляции суперовуля ции концентрации ЛГ и Е2 определяли в 1-й день стимуляции, с 5-го дня — ежедневно до дня введения «овуляторной» дозы ХГ. По аналогичной схеме проводился и ультразвуковой мониторинг. При развитии синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) УЗИ проводили по показаниям. В качестве индуктора овуляции использовали препарат чМГ — меногон, а для запуска процесса овуляции — препарат человеческого хориониче ского гонадотропина (ХГ) — хорагон (фирма «Ferring», Германия).
Результаты и обсуждение
Продолжительность десенситизации от момента введения диферелина до начала гонадотропной стимуляции колебалась от 14 до 21 дня (в среднем 15,6±1,5 дня). При этом отмечено снижение концентрации ЛГ почти в 2 раза, а Е2 — более чем в 3 раза в сравнении с исходным уровнем.
После достижения блокады функциональной активности аденогипофиза при толщине эндометрия не более 4 мм и отсутствии кист в яичниках начиналась стимуляция фолликулогенеза. Доза чМГ в первые 4 дня стимуляции суперовуляции определялась с учетом анамнеза женщины, ее возраста, количества предшествующих попыток ЭКО и риска развития СГЯ. С 5-го дня стимуляции доза ежедневно вводимого чМГ также определялась индивидуально — на основании данных УЗИ и гормонального мониторинга. Продолжительность стимуляции суперовуляции колебалась от 9 до 17 дней (в среднем 12,3±1,7 дня). В среднем из расчета на 1 женщину было использова но 32,2±6,0 ампул чМГ (от 22 до 46). В 1 случае гонадотропная стимуляция была прекращена из-за отсутствия ответа. Стимуляция суперовуляции проводилась до достижения лидирующим фолликулом диаметра 19—20 мм и максимальной активности стероидогенеза из расчета не менее 1000 пмоль/л на каждый лидирующий фолликул. В этот день введение препаратов чМГ прекращали и назначали «овуляторную» дозу ХГ, которая определялась с учетом количества лидирующих фолликулов и риска развития СГЯ. Средний размер лидирующих фолликулов в день введения ХГ составил 19,8±0,1 мм, а толщина эндометрия — 10,1±0,6 мм.
Ни в одном случае не было отмечено подъема уровня ЛГ в период стимуляции и, соответственно, преждевременной овуляции ранее запланированного времени трансвагинальной пункции яичников (ТВП). ТВП производилась под кратковременным внутривенным наркозом, аспирацию фолликулов производили через 35 ч после введения ХГ, под ультразвуковым контролем. Идентификацию полученных ооцитов, их оплодотворение, культивирование и перенос эмбрионов осуществляли по стандартной методике, принятой в лаборатории клинической эмбриологии НЦАГиП РАМН. В полость матки пациентке переносили в основном 3 эмбриона на 2—3-й день после ТВП, трем женщинам в возрасте старше 35 лет с неудачными попытками ЭКО в анамнезе (по их настойчивой просьбе) было перенесено более 3 эмбрионов. После переноса эмбрионов в полость матки назначались препараты прогестерона (масляный раствор 1 или 2,5% прогестерона, утрожестан интравагиналь но) и ХГ. Хорагон назначался в дозе 5000 МЕ в день переноса эмбрионов в полость матки (ПЭ), затем по 1500 МЕ на 3-й, 6-й и 10-й дни после ПЭ при отсутствии клинических форм СГЯ. В случае развития СГЯ легкой степени тяжести хорагон назначали на 5-й и 9-й дни после ПЭ, а при наличии СГЯ средней степени тяжести поддерживающие дозы ХГ не вводились.
Первичную биохимическую диагностику беременности проводили на 14-й день после ПЭ путем определения концентрации b-субъедини цы ХГ в плазме крови, на 21-й день проводили УЗИ в целях подтверждения беременности.
Использование диферелина для предваритель ной десенситизации репродуктивной системы позволило добиться созревания достаточного количества зрелых ооцитов (6,7±0,5) с высокой способностью к оплодотворяемости (78,2%). Процент дробления оплодотворившихся ооцитов составил 92,7, у половины перенесенных эмбрионов отмечалась высокая интенсивность дробления, что отразилось на показателях имплантации и наступления беременности. В среднем было перенесено 3,2±0,1 эмбриона из расчета на 1 женщину, показатель имплантации на 1 перенесенный эмбрион составил 16%, при расчете на 1 перенесенный эмбрион с соответствующей дню культивирова ния интенсивностью дробления — 33,3%.
В циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) возникновение легкой степени СГЯ является обычной клинической ситуацией. Более интенсивная реакция яичников на стимуляцию чМГ на фоне а-ГнРГ заведомо предполагает большую вероятность развития клинически значимых форм СГЯ, так как способность содействовать пополнению когорты созревающих фолликулов является одним из качеств, присущих а-ГнРГ. При этом наиболее тяжелые формы СГЯ чаще встречаются при использовании депонированных форм [12]. В нашем исследовании развитие СГЯ отмечено у 9 (31%) женщин (из 29 завершивших лечение). СГЯ средней степени тяжести развился у 4 (13,4%) женщин на фоне прогрессирующей беременности, что потребовало проведения консервативной симптоматической терапии в условиях стационара; 3 пациенткам производилась аспирация асцитической жидкости трансвагинальным доступом. Не отмечено ни одного случая развития тяжелой степени СГЯ.
Беременность наступила у 11 женщин, из них 7 одноплодных, 2 двойни и 1 тройня. Показатели наступления беременности из расчета на 1 стимулированный цикл и на 1 ПЭ составили 36,7 и 38% соответственно. У 1 пациентки диагности рована внематочная беременность, в связи с чем была произведена тубэктомия лапароскопическим доступом. В одном случае маточная беременность прервалась в сроке 6 нед. Репродуктивные потери составили 18,2%.
Таким образом, проведенное исследование показало безопасность и высокую клиническую эффективность использования диферелина в схемах стимуляции суперовуляции в программе ЭКО. Преимуществами данного препарата в сравнении с другими депонированными формами а-ГнРГ являются: отсутствие строгих требований к температурному режиму хранения; меньшая выраженность фазы активации и, соответственно, более низкая частота формирования фолликулярных кист яичника в период десенситизации; менее глубокое подавление репродуктивной системы в период десенсити зации, отражающееся как в лабораторных показателях, так и в меньшей выраженности и продолжительности побочных эффектов (приливы, кровотечение прорыва и др.), не снижающих «качества жизни» женщин в период лечения при достоверном сохранении блокады функциональной активности аденогипофиза в период проведения гонадотропной стимуляции (не отмечено ни одного случая повышения уровня ЛГ).
В настоящее время в лаборатории клинической эмбриологии НЦАГиП РАМН успешно используется не только депонированная форма препарата, но и диферелин по 0,1 мг для ежедневных подкожных инъекций (в ряде случаев для обеспечения более адекватного процесса стимуляции суперовуляции — его половинная доза, поскольку после разведения препарата возможно его хранение в течение последующих суток).
Хорошая переносимость как ежедневной, так и депонированной формы диферелина и простота применения являются лишь дополнительны ми аргументами в пользу широкого использова ния препарата в программах ВРТ.
Трипторелин является синтетическим декапептидным аналогом натурального GnRH (гонадотопин-рилизинг гормона).
Исследования, проведенные на людях и животных, показали, что после периода начальной стимуляции продолжение приема трипторелина приводит к подавлению секреции гонадотропина с последующим угнетением тестикулярной и овариальной функций.
Дальнейшие исследования на животных предположили еще один механизм действия: прямое воздействие на гонады посредством уменьшения чувствительности периферических рецепторов к GnRH.
Рак предстательной железы
Введение дневной дозы трипторелина может изначально повысить уровень ЛГ и ФСГ в крови и, впоследствии, привести к повышению первичного уровня тестостерона («вспышка»). Продолжающаяся терапия за 2-3 недели снижает показатели ЛГ и ФСГ до концентраций кастрационного уровня, который сохраняется на весь период приема препарата.
Терапия трипторелином может усиливать функциональные и объективные симптомы заболевания. По данным III фазы рандомизированного исследования, в котором приняли участие 970. пациентов с местнораспространенной формой рака предстательной железы (Т2с-Т4), проводилось изучение наличия преимущества радиотерапии с кратковременной антиандрогенной терапией (6 месяцев, n = 483) в сравнении с радиотерапией с долговременной антиандрогенной терапией (3 года, n = 487). Агонистами GnRH были трипторелин (62,2%) и другие агонисты GnRH (по отдельным препаратам другие агонисты GnRH не разделялись).
Общая смертность в течение 5 лет составила 19,0% и 15,2% в группах при «кратковременной гормональной терапии» и «долговременной гормональной терапии» соответственно, с относительным риском равным 1,42. Смертность, связанная с заболеванием предстательной железы, за 5 лет составила 4,78% и 3,2% в группах при «кратковременной гормональной терапии» и «долговременной гормональной терапии» соответственно, с относительным риском равным 1,71.
Отдаленный анализ в подгруппе, проходившей лечение трипторелином, также показал преимущество долговременного курса лечения перед кратковременным согласно показателям общей смертности (относительный риск 1,28; IC 95,71% = [0,89; 1,84], р = 0,38 и р = 0,08 соответственно).
Данное исследование показывает, что радиотерапия в сочетании с долговременной антиандрогенной терапией (3 года) имеет преимущество по отношению к радиотерапии в сочетании с кратковременной антиандрогенной терапией (6 месяцев).
Преждевременное половое созревание
Угнетение гонадотропной гиперфункции гипофиза у обоих полов выражается угнетением секреции эстрадиола и тестостерона, снижением максимального значения ЛГ и улучшением показателей коэффициентов «рост-возраст/ костный возраст» (Height Age /Bone Age ratio).
Начальная гонадная стимуляция может вызывать небольшое кровотечение, которое купируется применением медроксипрогестерона или ципротерона ацетата.
Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола и таким образом обеспечивает «покой» эктопического эндометрия.
Продолжительная терапия трипторелином подавляет секрецию гонадотропинов (ФСГ и ЛГ). Таким образом подавляется интеркуррентный пик эндогенного ЛГ, что делает возможным повышение качества фолликулогенеза и ускорение восстановления фолликулов.
Проведенные исследования показали в отдельных случаях стойкое и выраженное уменьшение объема фибромы матки, максимум которого достигается на третий месяц лечения.
Терапия трипторелином у большинства пациентов вызывает аменорею уже после первого месяца лечения, что позволяет скорректировать возможную анемию, возникающую в результате меноррагии и/или метроррагии.
Рак молочной железы
Проведенные исследования показали, что у пациенток с гормонозависимым раком молочной железы на ранних стадиях с сохранившейся менструальной функцией адъювантное применение трипторелина с тамоксифеном или ингибитором ароматазы подавляет функцию яичников, что, в свою очередь, угнетает секрецию эстрадиола, являющегося основным источником эстрогена.
После внутримышечного введения пролонгированной формы препарата наступает начальная фаза быстрого высвобождения активного вещества с последующей стадией постоянного высвобождения на протяжении 28 дней.
По результатам токсикологических исследований на животных данный препарат не продемонстрировал какого-либо токсического действия. Наблюдаемые эффекты были связаны с воздействием активного вещества на эндокринную систему.
Полное всасывание порошка происходит в течение 40-45 дней.
Показания к применению
— Рак предстательной железы
Лечение местно-распространенной формы рака предстательной железы (как единственный метод лечения, так и в качестве адъювантной терапии в дополнение к лучевой терапии).
Лечение рака предстательной железы с метастазами.
Положительный эффект лечения чаще достигается в случаях, если ранее пациент не подвергался лечению иными гормональными препаратами.
— Преждевременное половое созревание (у девочек до 8 лет, у мальчиков до 10 лет).
— Генитальный и экстрагенитальный эндометриоз (стадииI—IV).
Лечение не должно продолжаться свыше 6 месяцев. Не рекомендуется проводить повторный курс лечения трипторелином либо другим аналогом гонадотропин-рилизинг гормона (GnRH).
Дополнительное лечение в комбинации с гонадотропинами (hMG), (FSH), hCG)) для стимуляции овуляции с целью оплодотворения in vitro и переноса эмбриона (I.V.F.E.T.).
— Предоперационное лечение фибромы матки:
— при сопутствующей анемии (гемоглобин ниже или равен 8 г/дл),
— если необходимо уменьшить размеры фибромы для облегчения или изменения техники проведения операции: эндоскопическая хирургия и трансвагинальная хирургия.
— Рак молочной железы
Адъювантная терапия гормонозависимого рака молочной железы на ранней стадии с высоким риском рецидива в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы у женщин в пременопаузе, сохранивших менструальную функцию после проведенной химиотерапии.
Способ применения и дозы
Препарат вводят только внутримышечно.
— Рак предстательной железы
Возможны две схемы лечения:
По первой схеме: одна ежедневная подкожная инъекция Диферелина 0,1 мг (форма с быстрым высвобождением) в течение 7 дней, затем, на восьмой день, одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг с повторением инъекции каждые 4 недели.
По второй схеме: одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг каждые 4 недели. Продолжительность лечения: при лечении в комбинации с лучевой терапией длительная антиандрогенная терапия (3 года) является предпочтительнее краткосрочной антиандрогенной терапии (6 месяцев).
У пациентов с метастатической формой заболевания, устойчивой к действию агонистов GnRH и не подвергшихся хирургической кастрации, при назначении ингибиторов биосинтеза андрогенов (абиратерона ацетат) или ингибиторов андрогенных рецепторов (энзалутамид), лечение агонистом GnRH следует продолжать.
— Преждевременное половое созревание
Лечение детей трипторелином должно проводиться под тщательным наблюдением детского эндокринолога, педиатра или эндокринолога с опытом лечения преждевременного полового созревания центрального генеза.
• Дети с весом тела до 20 кг: половина (1/2) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), т.е. введение половины объема приготовленной суспензии.
• Дети с весом тела от 20 до 30 кг: две третьих (2/3) дозы внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), т.е. введение двух третьих объема приготовленной суспензии.
• Дети с весом тела более 30 кг: одна доза внутримышечно каждые 4 недели (28 дней), т.е. введение полного объема приготовленной суспензии.
Одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг вводится каждые 4 недели.
Лечение следует начинать в течение первых пяти дней менструального цикла.
Длительность лечения: зависит от начальной тяжести эндометриоза и эволюции его клинических проявлений (функциональных и анатомических) в ходе терапии. Обычно эндометриоз следует лечить, как минимум, в течение 4 месяцев и максимум в течение 6 месяцев. Повторное проведение лечения трипторелином или другими аналогами GnRH не рекомендуется.
При обычной схеме лечения одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг вводится на второй день менструального цикла. Лечение гонадотропинами следует начинать после десенсибилизации гипофиза (уровень эстрогенов плазмы менее 50 пг/мл), обычно через 15 дней после инъекции Диферелина.
— Предоперационное лечение фибромы матки:
Введение инъекции Диферелина 3,75 мг должно осуществляться каждые 4 недели.
Лечение следует начинать в первые пять дней менструального цикла.
Длительность курса лечения не должна превышать 3 месяца.
— Рак молочной железы
Одна внутримышечная инъекция Диферелина 3,75 мг проводится каждые 4 недели в комбинации с терапией тамоксифеном или ингибитором ароматазы.
Лечение трипторелином следует начинать после окончания курсов химиотерапии и только после подтверждения отсутствия у пациентки менопаузы.
Инъекции трипторелина следует начинать как минимум за 6-8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Перед началом терапии ингибитором ароматазы следует провести не менее двух инъекций трипторелина (с 4-недельным интервалом между инъекциями).
Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстрогенов у пациенток в пременопаузе.
Рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии трипторелином в сочетании с другими гормональными препаратами составляет до 5 лет.
Поскольку Диферелин 3,75 мг является суспензией микрочастиц, следует строго избегать внутрисосудистых инъекций.
Примечание: препарат в форме пролонгированного высвобождения должен вводиться в строгом соответствии с инструкцией, приведенной в листке-вкладыше. О любых неполных инъекциях из-за потерь объема суспензии больше, чем обычно остается в шприце, следует сообщать лечащему врачу.
Пациенту следует сообщить лечащему врачу, если в процессе лечения действие препарата ему кажется слишком выраженным или слишком слабым.
Инструкция по приготовлению и введению препарата.
Растворение порошка в прилагаемом растворителе должно проводиться непосредственно перед введением. Перемешивать содержимое флакона следует с осторожностью до получения однородной суспензии. Восстановленный раствор нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.
В случаях осуществления неполной инъекции, приводящих к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце для инъекции, необходимо сообщить об этом лечащему врачу.
Инструкция по использованию
Пациент должен находиться в лежачем положении, кожа на ягодице должна быть продезинфицирована.
Наличие пузырьков в верхней части лиофилизата является нормальным видом препарата.
— Надломить шейку ампулы (положение точки спереди).
— Наполнить шприц всем содержимым ампулы с растворителем с помощью иглы.
— Удалить зеленый колпачок в верхней части флакона.
— Выпустить растворитель во флакон с порошком.
— Переместить иглу в такое положение, чтобы она находилась над уровнем жидкости. Не вынимать иголку из флакона.
— Встряхивать флакон, не переворачивая, до тех пор, пока не образуется однородная смесь.
— Убедиться в отсутствии комочков, перед тем как наполнить шприц суспензией (в случае, если есть нерастворенные комочки, продолжить встряхивание до полного их растворения).
— Наполнить шприц полученной суспензией, не переворачивая флакон.
— Удалить иглу, которая использовалась для приготовления препарата и надеть (плотно) другую иглу на канюлю шприца. Держать иглу при этом нужно только за цветное основание.
— Выпустить воздух из шприца
— Незамедлительно ввести инъекцию в ягодичную мышцу.
— Утилизировать иглы в специальном узком контейнере.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гонадотропин-рилизинг гормону (GnRH) и его аналогам, а также к любому из компонентов препарата.
Беременность и кормление грудью.
При лечении рака молочной железы у женщин в пременопаузе противопоказано начинать прием ингибитора ароматазы до адекватного подавления функции яичников трипторелином.
Особые указания и предосторожности при применении
Применение агонистов GnRH может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани. Предварительные данные показывают, что у мужчин применение вместе с агонистом GnRH бисфосфоната может снизить потерю минеральной плотности кости.
Особого внимания требуют пациенты с наличием дополнительных факторов риска развития остеопороза (например, злоупотребление алкоголем, курение, длительное лечение препаратами, которые снижают минеральную плотность костной ткани, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды, наследственная склонность к остеопорозу, недостаточность питания). О наличии таких факторов риска необходимо сообщить лечащему врачу до начала терапии.
Перед назначением Диферелина 3,75 мг важно убедиться в отсутствии беременности у пациентки.
В исключительных случаях терапия агонистами GnRH может выявить ранее недиагностированную гонадотропную аденому гипофиза. У таких пациентов может проявляться гипофизарная апоплексия, характеризующаяся внезапными головными болями, рвотой, нарушениями зрения и офтальмоплегией.
Необходимо информировать врача о наличие у пациента диабета, депрессии, заболеваний сердечно-сосудистой системы.
В ходе лечения были зафиксированы случаи изменения настроения, в том числе развитие депрессии. Пациенты, которые находятся в состоянии депрессии, должны находиться под пристальным наблюдением в течение всего курса терапии.
Диферелин 3,75 мг в каждой дозе содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. препарат является фактически «безнатриевым».
Инъекция препарата пациентам, которые получают антикоагулянты, должна проводиться с осторожностью из-за риска образования гематомы в месте введения.
Рак предстательной железы
Изначально трипторелин, подобно другим агонистам GnRH, вызывает временное повышение уровня тестостерона в сыворотке крови. В результате этого, в редких случаях в период первых недель лечения, может развиться временное ухудшение признаков и симптомов рака предстательной железы и усиление болей, связанных с раком (боли при метастатическом поражении), которые лечатся симптоматически. Во время начального периода лечения следует, при необходимости, вводить дополнительный препарат подходящего антиандрогена с целью предупреждения возникновения повышения уровня тестостерона в сыворотке крови и ухудшения клинических симптомов.
Как и при применении прочих агонистов GnRH, были зафиксированы отдельные случаи формирования спинальной компрессии или непроходимости уретры. При развитии спинальной компрессии или почечной недостаточности необходимо проводить стандартную терапию таких осложнений, в крайних случаях приходится прибегать к орхиэктомии (хирургической кастрации).
В первые недели терапии необходимо тщательное наблюдение за пациентами. Особого наблюдения требуют пациенты с метастазами в позвоночник, с высоким риском развития спинальной компрессии и обструкцией мочевыводящих путей.
После проведения хирургической кастрации трипторелин в дальнейшем не вызывает снижения уровня тестостерона в сыворотке крови.
Длительный недостаток андрогена вследствие двухсторонней орхиэктомии или введения аналогов GnRH приводит к потере костной массы, способствует развитию остеопороза и повышается риск перелома костей.
Андрогенная супрессия может привести к удлинению интервала QT. Перед назначением Диферелина пациентам с неблагоприятным анамнезом или получавших лечение препаратами, способствующими удлинению интервала QT, следует оценить соотношение польза/риск. Согласно эпидемиологическим данным при проведении у пациентов антиандрогенной терапии могут происходить изменения в обмене веществ (например, нарушение толерантности к глюкозе) или повышаться риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Проспективные данные не подтвердили наличие связи между терапией аналогами GnRH и повышением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, пациенты с высоким риском возникновения нарушений обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний должны быть тщательно обследованы перед началом лечения и им следует находиться под должным наблюдением на протяжении проведения всего курса антиандрогенной терапии. Андрогенная супрессия, вызванная применением аналогов GnRH, может увеличивать риск развитя анемии. Данный риск следует оценить при назначении аналогов GnRH.
Назначение трипторелина в лечебных дозах приводит к подавлению функции гипофизарногонадной системы. Как правило, после прекращения терапии ее нормальное функционирование восстанавливается. Поэтому данные диагностических тестов, отражающих функцию гипофизарно-гонадной системы, которые проводятся во время или сразу после терапии аналогами GnRH, могут быть неверными.
В начальном периоде терапии может наблюдаться повышение активности кислой фосфатазы. Может быть полезным проведение периодической проверки уровня тестостерона в крови с помощью точного метода, так как его показатель не должен превышать 1 нг/мл.
Перед назначением Диферелина 3,75 мг необходимо удостовериться, что пациентка не беременна.
При применении агонистов GnRH существует высокий риск снижения минеральной плотности костной ткани, в среднем на 1% в месяц за время шестимесячного курса терапии. Снижение минеральной плотности костной ткани на 10 % повышает риск перелома костей в 2-3 раза.
Согласно существующим данным, снижение костной плотности у женщин прекращается после завершения терапии.
В данный момент не существует конкретной информации о состоянии плотности костей у пациенток, получающих лечение агонистами GnRH, в случаях установленного у них диагноза остеопороза или с наличием факторов риска развития остеопороза. К факторам риска относятся: злоупотребление алкоголем, курение, наследственная склонность к заболеванию остеопорозом, недостаточность питания, в том числе нейрогенная анорексия, длительное лечение препаратами, которые вызывают снижение минеральной плотности костной ткани (противосудорожные препараты или кортикостероиды). Так как снижение минеральной плотности костной ткани у таких пациенток может значительно ухудшить их состояние здоровья, решение о назначении трипторелина должно приниматься индивидуально. Терапию нужно начинать, только если польза превосходит риск, согласно тщательно проведенной оценки рисков. Необходимо уделить внимание дополнительным мерам для противодействия снижению минеральной плотности костной ткани.
Введение трипторелина с гонадотропинами у некоторых предрасположенных пациенток, особенно с поликистозом яичников, может вызвать резкое увеличение числа созревших фолликулов. При применении гонадотропинов с трипторелином, как и с другими аналогами GnRH, может возникнуть синдром гиперстимуляции яичников.
Реакция яичников на комбинацию трипторелина с гонадотропинами может быть различной при одной и той же дозе у разных пациенток и, в некоторых случаях, в различных циклах у одной и той же пациентки.
Индуцированная овуляция должна находиться под строгим медицинским наблюдением с регулярным биологическим и клиническим контролем: быстрое определение эстрогенов плазмы и УЗИ.
При чрезмерной реакции яичников на овуляцию рекомендуется прервать цикл стимуляции гонадотропинами.
Период полувыведения трипторелина у здоровых добровольцев составляет 3-5 часов. У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью период полувыведения трипторелина увеличивается до 7-8 часов. Несмотря на удлинение периода полувыведения, к моменту пересадки эмбриона трипторелин уже не должен находиться в крови пациентки.
Эндометриоз и предоперационное лечение фибромы матки
Регулярное введение каждые 4 недели одного флакона Диферелина 3,75 мг вызывает постоянную гипогонадотропную аменорею.
Появление в ходе лечения метроррагии, за исключением первого месяца применения, является ненормальным и в таких случаях необходимо определять уровень эстрадиола плазмы. Если уровень эстрадиола менее 50 пг/мл, следует исключить возможные сопутствующие органические заболевания.
Во время лечения трипторелином месячные должны прекратиться, поэтому требуется провести с пациенткой инструктаж о необходимости поставить в известность лечащего врача о случае продолжения обычного менструального цикла.
Гормональные методы контрацепции у пациенток должны быть исключены во время проведения курса лечения трипторелином и в течение 1 месяца после введения последней инъекции.
После окончания курса лечения трипторелином функция яичников восстанавливается и овуляция происходит приблизительно через 2 месяца после введения последней инъекции.
При лечении фибромы матки рекомендуется регулярно проводить исследование размера фиброматозных узлов. У пациенток с фибромами, расположенными в подслизистом слое матки, при лечении аналогом GnRH было зафиксировано несколько случаев кровотечения. Как правило, кровотечение происходило на 6-10 неделе лечения.
Рак молочной железы
В целях обеспечения адекватного подавления функции яичников у женщин в пременопаузе, лечение трипторелином следует назначать как минимум за 6-8 недель до начала терапии ингибитором ароматазы. Проводить инъекции Диферелина 3,75 мг следует каждые четыре недели.
У женщин в пременопаузе после проведенной химиотерапии выработка эстрогена яичниками может сохраняться или быть подавленной. Чтобы начать терапию трипторелином следует подтвердить у пациентки состояние гормонального статуса, соответствующего пременопаузе, путем определения уровней эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в крови.
В случае наличия у женщины менопаузы, индуцированной проведенной химиотерапией, лечение трипторелином проводить не следует.
После начала терапии трипторелином и до начала терапии ингибитором ароматазы, для подтверждения того, что концентрация циркулирующих эстрогенов в крови находится на постменопаузном уровне, рекомендуется определение концентраций ФСГ и эстрадиола через каждые 3-4 недели. В последующем такие обследования рекомендуется повторять каждые три месяца в течение всего периода комбинированного лечения. Следует отметить, что подавление функции яичников, вызванное назначением GnRH (индуцированная менопауза) характеризуется снижением уровня как эстрадиола, так и ФСГ, в отличие от естественной менопаузы, когда уровень ФСГ высокий.
Во время терапии ингибитором ароматазы введение трипторелина не должно прерываться, чтобы избежать рикошетного повышения концентрации циркулирующих эстогенов у пациенток в пременопаузе.
Применение трипторелина в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы в качестве адъювантного лечения связано с высоким риском развития остеопороза. Остеопороз чаще выявляется при применении трипторелина с ингибитором ароматазы (39% случаев), чем при применении трипторелина с тамоксифеном (25%). Минеральная плотность костей подлежит оценке до начала лечения трипторелином, особенно у женщин, которые имеют множественный риск развития остеопороза. Такие пациентки должны тщательно наблюдаться и, при необходимости, получать лечение или профилактику остеопороза. Лечение трипторелином в комбинации с тамоксифеном или ингибитором ароматазы у женщин в пременопаузе на ранних стадиях гормонозависимого рака молочной железы следует проводить только после тщательной индивидуальной оценки риск/польза.
Пациентки, прекращающие лечение трипторелином, должны также прекратить лечение ингибитором ароматазы в течение 1 месяца после последней инъекции трипторелина (для лекарственной формы с месячным высвобождением).
Риск развития нарушений скелетно-мышечной системы (включая суставную или скелетно- мышечную боль) при комбинированной терапии трипторелином с ингибитором ароматазы приблизительно равен 89%, в комбинации с ингибитором ароматазы – 76%.
Гипертензия выявлялась как ожидаемое нежелательное явление с очень большой частотой при терапии трипторелином в комбинации с экземестаном или тамоксифеном. Женщинам в пременопаузе, получающим терапию трипторелином в комбинации с ингибитором ароматазы или с тамоксифеном, необходимо регулярно проверять состояние сердечно-сосудистой системы и проводить измерение артериального давления.
При проведении комбинированного лечения трипторелином в комбинации с экземестаном или тамоксифеном гипергликемия и диабет как ожидаемые нежелательные явления выявлялись с большой частотой. Женщинам в пременопаузе с раком молочной железы, получающим лечение трипторелином в комбинации с экземестаном или тамоксифеном, необходимо на регулярной основе проводить мониторинг факторов риска развития сахарного диабета путем определения содержания глюкозы в крови и, в случае необходимости, начать соответствующую антидиабетическую терапию в соответствии с национальным протоколом.
Депрессия выявлялась приблизительно у 50% пациенток, получающих терапию трипторелином в комбинации с экземестаном или с тамоксифеном во всех лечебных группах исследований TEXT и SOFT, но тяжелая форма депрессии (3-4 стадия) встречалась менее, чем у 5 % пациенток.
Пациенты должны быть проинформированы о возможном развитии депрессии и, в случае ее развития, получать соответствующее лечение. Пациенты с ранее диагностированной депрессией во время лечения должны находиться под тщательным врачебным наблюдением.
Особое внимание при назначении экземестана или тамоксифена должно быть уделено информации о безопасности их применения в комплексном лечении с трипторелином (в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата, который планируется использовать в комбинированной терапии).
Преждевременное половое созревание
Лечение детей с прогрессирующей опухолью мозга необходимо начинать после тщательной оценки риска и пользы от проводимой терапии.
В течение первого месяца лечения стимуляция гонадотропинами у девочек может привести к вагинальному кровотечению слабой или средней интенсивности.
После прекращения терапии дальнейшее развитие половых признаков восстанавливается.
Имеются ограниченные данные о состоянии репродуктивной функции у пациентов, получавших лечение аналогами GnRH в детском возрасте. У большинства девочек в среднем через год устанавливается регулярный менструальный цикл.
Существует необходимость исключения псевдопреждевременного полового созревания (опухоль или гиперплазия яичников или надпочечников) и гонадотропиннезависимого преждевременного полового созревания (тестикулярный токсикоз, семейная гиперплазия клеток Лейдига).
При лечении аналогами GnRH детей с преждевременным половым созреванием центрального генеза может уменьшиться минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Однако, после прекращения лечения накопление костной массы восстанавливается, и проведенное лечение не оказывает влияния на максимальный показатель плотности костной ткани в позднем пубертатном периоде.
После окончания терапии аналогами GnRH может наблюдаться эпифизеолиз головки бедренной кости. Очевидно, низкая концентрация эстрогенов во время лечения агонистами GnRH замедляет рост эпифизарной пластинки. Ускорение ее роста после окончания лечения приводит к уменьшению смещения эпифиза и уменьшает проявление симптомов.
Пациенты, получающие лечение трипторелином, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с периодическим контролем биологических, клинических и радиологических показателей.
Беременность и период кормления грудью
Во время беременности и в период кормления грудью применение Диферелина 3,75 мг противопоказано.
Сопутствующее использование агонистов GnRH связано с теоретическим риском выкидыша или развитием нарушений у плода.
При применении трипторелина по существующим показаниям данных о связи между приемом препарата и формированием каких-либо нарушений в созревании ооцитов, течении и исходе беременности отсутствуют.
Перед началом терапии у женщин фертильного возраста необходимо исключить наличие беременности. При проведении курса лечения агонистами GnRH методы гормональной контрацепции должны быть исключены до восстановления менструального цикла
Также не следует применять препарат, если женщина планирует беременность (за исключением случаев лечения бесплодия).
Взаимодействия с другими лекарственными средствами
При назначении трипторелина с препаратами, модифицирующими секрецию гипофизарных гонадотропных гормонов, необходимо придерживаться установленных мер предосторожности, а также рекомендуется тщательный контроль уровня гормонов.
Так как длительная андрогенная супрессия может удлинять интервал QT, необходимо проводить оценку соотношения риск/польза перед назначением препарата Диферелин 3,75 мг. Оценка проводится у пациентов, принимающих лекарственные препараты, способные удлинить интервал QT, или лекарственные препараты, которые могут вызвать развитие двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии, такие как антиаритмические лекарственные препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), а также метадон, моксифлоксицин, нейролептические препараты и т.п.
Во время курса лечения Диферелином 3,75 мг прежде, чем принимать любые другие лекарственные средства, включая препараты безрецептурного отпуска, следует проконсультироваться с лечащим врачом.
Побочное действие
При назначении трипторелина могут формироваться побочные эффекты, аналогичные тем, которые возникают после хирургической кастрации или при лечении любыми другими агонистами GnRH.
Поскольку пациенты с гормонозависимым местнораспространенным или метастатическим раком предстательной железы, как правило, были в пожилом возрасте и имели сопутствующие заболевания, побочные неблагоприятные явления были зафиксированы более чем у 90% пациентов. Оценка причинно-следственной связи выявленных побочных реакций часто была затруднена. Наиболее частыми побочными эффектами были приливы и снижение либидо.
За исключением иммуноаллергических реакций и реакций в месте введения инъекции ( 1/10); часто (≥1/100, но
Передозировка
Побочные эффекты в результате передозировки не были зафиксированы. В случае передозировки проводится симптоматическое лечение.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с движущимися механизмами
Исследований по влиянию трипторелина на способность управлять транспортными средствами и работать с движущимися механизмами не проводилось. Тем не менее, способность управлять транспортными средствами и работа с движущимися механизмами может быть затруднена из-за головокружения, сонливости и расстройства зрения. Указанные симптомы могут являться как нежелательными эффектами проводимой терапии, так и результатом сопутствующего заболевания.
Данные о совместимости отсутствуют.
Восстановленный раствор нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами.
Упаковка
По 3,75 мг трипторелина во флакон из слегка затемненного стекла типа I, укупоренный резиновой пробкой под алюминиевой обкаткой с отверстием для иглы в центре и защитной пластмассовой крышкой контроля первого вскрытия зеленого цвета, в комплекте с растворителем (0,8% раствор маннита в ампуле 2 мл, на луковичной части ампулы полоска черного цвета и точка разлома синего цвета).
Один флакон с порошком, одна ампула с растворителем, одна блистерная упаковка со шприцем и двумя иглами помещаются в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.
Срок годности
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.
Условия отпуска из аптек
Отпуск по рецепту врача.
ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК / IPSEN PHARMA BIOTECH
Парк д’активите дю Плато де Синь департаментская дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция
Park d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402 83870 SIGNES, France
рю Марсель e Жак Гоше 52, 94120 ФОНТЕНЕЙ-СУ-БУА, Франция
52 rue Marcel et Jacques Gaucher 94120 Fontenay sous bois, France
ИПСЕН ФАРМА БИОТЕК / IPSEN PHARMA BIOTECH
Парк д’активите дю Плато де Синь департаментскяа дорога № 402, 83870 СИНЬ, Франция
Park d’activites du Plateau de Signes chemin departemental № 402 83870 SIGNES, France