для чего назначают антигистаминные препараты при орви
Антигистаминные препараты первого поколения в лечении ОРВИ
Сегодня в арсенале врача имеется множество антигистаминных препаратов второго поколения и их активных метаболитов. Между тем препараты первого поколения всегда будут востребованы в силу доказанной эффективности и способности оказывать дополнительные фармакологические эффекты, в частности седативный и антихолинергический. Одним из самых известных, эффективных и безопасных антигистаминных препаратов первого поколения является Супрастин. Его включение в комплексную терапию острых респираторных вирусных инфекций с первых дней заболевания ускоряет процесс выздоровления и существенно уменьшает фармакологическую нагрузку на пациента.
Сегодня в арсенале врача имеется множество антигистаминных препаратов второго поколения и их активных метаболитов. Между тем препараты первого поколения всегда будут востребованы в силу доказанной эффективности и способности оказывать дополнительные фармакологические эффекты, в частности седативный и антихолинергический. Одним из самых известных, эффективных и безопасных антигистаминных препаратов первого поколения является Супрастин. Его включение в комплексную терапию острых респираторных вирусных инфекций с первых дней заболевания ускоряет процесс выздоровления и существенно уменьшает фармакологическую нагрузку на пациента.
Наиболее частыми причинами развития заболеваний дыхательной системы являются острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). По данным Всемирной организации здравоохранения, взрослые переносят ОРВИ дважды в год. У детей заболеваемость ОРВИ в среднем в три раза выше.
ОРВИ – острая, как правило, самоограничивающаяся инфекция респираторного тракта, вызывающая синдром катара верхних дыхательных путей, протекающий с лихорадкой, насморком, чиханием, кашлем, болью в горле, нарушением общего состояния разной выраженности. Группу ОРВИ составляют этиологически самостоятельные заболевания. Важнейшими из них считаются грипп, парагрипп, инфекция, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, рино-, адено- и коронавирусная инфекция.
Клиническая симптоматика ОРВИ проявляется наличием инфекционного (или инфекционно-аллергического) воспаления слизистых оболочек преимущественно верхних дыхательных путей. При этом происходит высвобождение ряда медиаторов воспаления, обусловливающих вазодилатацию, увеличение проницаемости сосудов, активизацию экссудативных процессов. Соответственно одним из основных и наиболее важных проявлений большинства ОРВИ считается ринит.
Безусловно, для всех ОРВИ могут быть характерны и другие клинические признаки поражения дыхательных путей в сочетании с общим интоксикационным синдромом – фарингит, тонзиллит, ларингит, трахеит, бронхит. Нередко ОРВИ сопровождаются и конъюнктивитом [1]. Международная группа по лечению ринита определяет его как воспаление слизистой оболочки полости носа с одним или несколькими симптомами: заложенностью носа, ринореей, чиханием, зудом в носу. Обычно в дебюте заболевания наблюдаются недомогание, ощущение сухости в носу, чихание. Затем быстро нарастает отек слизистой оболочки носовой полости, развивается ринорея.
Патогенез ОРВИ достаточно сложен. Не последнюю роль в нем играет аллергический медиатор – гистамин. Как известно, вирусы ОРВИ являются антигенами и гистаминопродуцентами. Доказано, что ОРВИ, в том числе грипп, сопровождаются появлением гистамина в крови, что объясняет схожесть клинической картины ОРВИ с аллергическими заболеваниями [2–4].
Согласно данным D.P. Skoner и соавт., суточное количество гистамина и его метаболитов в моче при гриппе примерно такое же, как и при обострении аллергического заболевания [4].
Ранее выдвигалось предположение о важной роли аллергического медиатора гистамина в возникновении ОРВИ с поражением верхних дыхательных путей и о взаимном потенцировании гистамина и вирусов при ОРВИ. Между тем подобное предположение не находило подтверждения, поскольку не выявлялось повышение уровня гистамина в назальном секрете.
Гистамин представляет собой важнейший биохимический медиатор при всех клинических симптомах воспаления различного генеза [5]. Гистамин, в меньшей степени другие медиаторы, ответствен за такие проявления реакций немедленного типа, как спазмы мускулатуры бронхов и желудочно-кишечного тракта, расширение сосудов, повышение проницаемости стенок сосудов, увеличение секреции слизи. При ОРВИ гистамин посредством раздражения нервных вегетативных центров способствует возникновению головных болей, слабости, развитию насморка. Под влиянием гистамина на центры вегетативной нервной системы при их дисфункции клетками слизистой дыхательных путей выделяется мокрота [6]. Выделение гистамина в кровь при ОРВИ обусловливает и хорошо известные симптомы, типичные и для аллергических заболеваний с поражением верхних дыхательных путей. Речь, в частности, идет о зуде, слезотечении, ринорее, отеке слизистой оболочки дыхательных путей и конъюнктивы. Таким образом, в развитии и поддержании симптомов ОРВИ гистамин играет существенную роль (табл. 1).
Сказанное свидетельствует о необходимости устранения патологических эффектов гистамина с помощью антигистаминных препаратов. Их использование способствует устранению ряда симптомов ОРВИ (заложенность носа, ринорея, гипертермия, головная боль и т.д.), что позволяет свести к минимуму количество других «противопростудных» препаратов, в частности сосудосуживающих интраназальных средств.
Точки приложения антигистаминных препаратов при ОРВИ – слизистая оболочка носа, продолговатый мозг. В слизистой оболочке носа Н1-рецепторы локализуются на свободных нервных окончаниях тройничного нерва. Несмотря на то что при ОРВИ в назальном секрете уровень гистамина остается нормальным, полностью исключить эту точку приложения при ОРВИ нельзя, поскольку чувствительность слизистой оболочки носа к гистамину при острых респираторных заболеваниях увеличивается. Как известно, в зонах продолговатого мозга, где происходит ряд синаптических переключений рефлекса чихания, находятся Н1— и мускариновые рецепторы. Именно мускариновые рецепторы опосредуют парасимпатическую стимуляцию секреции желез и вазодилатацию и служат мишенями для антигистаминных препаратов первого поколения. Поэтому антигистаминные препараты первого поколения за счет антихолинергической активности снижают назальную секрецию при ОРВИ. Экссудация из сосудов запускает кининовую систему. Образовавшиеся кинины не только стимулируют нервные окончания, но и приводят к выбросу гистамина из тучных клеток, что представляет собой новую мишень для антигистаминных препаратов. Как только возбуждение достигает продолговатого мозга, оно может быть подавлено антигистаминными препаратами первого поколения [7]. Кроме того, благодаря способности проникать через гематоэнцефалический барьер эти препараты влияют на соответствующие рецепторные образования в продолговатом мозге и гипоталамусе [8].
Традиционно антигистаминные средства подразделяют на препараты первого и второго поколения [9]. Препараты второго поколения характеризуются более продолжительным антигистаминным эффектом, но не блокируют другие типы рецепторов (М-холинорецепторы, дофаминовые, серотониновые) и не вызывают седацию. Несмотря на то что в арсенале врача имеется множество антигистаминных препаратов второго поколения и их активных метаболитов, препараты первого поколения всегда будут востребованы в силу доказанной эффективности. Кроме того, эти препараты благодаря наличию инъекционных и пероральных лекарственных форм обеспечивают дифференцированный подход к назначению, обладают дополнительными фармакологическими эффектами (антисеротониновая активность, седативное и антихолинергическое действие), усиливают жаропонижающие свойства антипиретиков.
К антигистаминным средствам первого поколения можно отнести около 30 препаратов различных групп (табл. 2).
Одним из самых известных, эффективных и безопасных является хлорпирамин (Супрастин, компания-производитель «ЭГИС»), который относится к группе этилендиаминов. Препарат оказывает антигистаминное, М-холиноблокирующее, противорвотное, умеренное спазмолитическое и периферическое холиноблокирующее действие. Хорошо зарекомендовал себя в терапии многих аллергических заболеваний и реакций неспецифической гистаминолиберации. Супрастин выпускается в двух формах: таблетки 25 мг и раствор для внутривенного и внутримышечного введения, содержащий 20 мг вещества в 1 мл. Быстрое начало действия препарата – 15–30 минут от начала приема позволяет в кратчайший срок достигать терапевтического эффекта. Максимальный эффект достигается в течение часа, продолжительность действия – минимум три – шесть часов. Помимо терапии различных аллергопатологий Супрастин хорошо зарекомендовал себя в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхательных путей. Механизм действия Супрастина (хлоропирамина) связан не только со способностью блокировать Н1-гистаминовые рецепторы, но и с конкурентным антагонизмом по отношению к мускариновым рецепторам. Это особенно актуально при возникновении ОРВИ у пациентов с аллергическим ринитом. При ОРВИ Супрастин способен уменьшать отек слизистой оболочки верхних дыхательных путей, выделение слизи из полости носа, заложенность носа, чихание и зуд в носу [8].
Показано, что у пациентов, принимавших Супрастин в комбинации с жаропонижающими средствами в комплексной терапии ОРВИ, значительно быстрее уменьшились симптомы интоксикации в виде головной боли, головокружения, а также катаральные проявления респираторной инфекции в виде уменьшения ринореи и затруднения носового дыхания (рис. 1) [10].
В исследовании, проведенном в клинике ЛОР-болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, также была подтверждена эффективность Супрастина при ОРВИ в виде монотерапии. Применение препарата в суточной дозе 50 мг (25 мг на прием) в течение пяти дней уже на второй день уменьшало заложенность, выделения из носа и чихание. На четвертые-пятые сутки терапии Супрастином практически восстанавливалось носовое дыхание, прекращались выделения из носа, чихание и зуд в носу. Выраженность симптомов оценивали по четырехбалльной шкале: 0 – отсутствие симптомов, 1 – минимальные симптомы, 2 – умеренные, 3 – выраженные (рис. 2). Помимо устранения симптомов ринита, которые регрессировали в 1,6–2,3 раза быстрее, отмечались улучшение общего состояния пациентов, снижение интенсивности болевых ощущений в горле, выраженности кашлевого синдрома, обусловленного затеканием в гортань и трахею отделяемого из носовой полости. В ряде случаев применение Супрастина позволило избежать использования назальных сосудосуживающих капель и спреев. Пациенты, уже принимавшие назальные деконгестанты, значительно сократили кратность их применения [11].
У пациентов, использовавших жаропонижающие препараты в комбинации с хлоропирамином (Супрастином), отмечалось более выраженное и стойкое снижение температуры тела по сравнению с пациентами, применявшими только жаропонижающие средства (рис. 3) [10].
Таким образом, с первых дней заболевания ОРВИ в комплексную терапию необходимо включать антигистаминные препараты первого поколения (Супрастин) как для патогенетического лечения, так и для облегчения симптомов и профилактики осложнений. Существенным критерием выбора в пользу Супрастина может служить более низкая стоимость по сравнению с препаратами последующих поколений. Применение Супрастина при ОРВИ не только ускоряет процесс выздоровления, но и позволяет значительно снизить фармакологическую нагрузку на пациента [7].
Острые респираторные инфекции у пациентов с аллергией
Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются самыми распространенными в детском возрасте, на их долю приходится до 90% всех регистрируемых заболеваний. Причем дети, склонные к аллергии, болеют ОРИ чаще и тяжелее сверстников.
Острые респираторные инфекции (ОРИ) являются самыми распространенными в детском возрасте, на их долю приходится до 90% всех регистрируемых заболеваний. Причем дети, склонные к аллергии, болеют ОРИ чаще и тяжелее сверстников. А ведь по статистике к данной группе относится почти каждый третий ребенок.
Известно, что острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) (респираторно-синтициальная, риновирусная, парагрипп, грипп) обладают способностью индуцировать синтез иммуноглобулина Е (IgE) и образование специфических IgE-антител. Поэтому при контакте с вирусной инфекцией у пациентов, склонных к аллергическим реакциям, могут усугубиться аллергические симптомы, а у людей, имеющих предрасположенность к бронхиальной астме, — развиться ее приступы.
В то же время результаты многочисленных исследований показали, что у больных с аллергией в организме присутствует постоянный уровень минимального воспаления (его можно сравнить, например, с тлеющими углями костра). Минимальное персистирующее воспаление является одним из ключевых понятий в аллергологии и может быть определено как воспалительный процесс, который постоянно протекает (даже при полном отсутствии симптоматики) у пациентов с аллергией, подвергающихся воздействию аллергенов. Минимальное персистирующее воспаление характеризуется инфильтрацией тканей воспалительными клетками (эозинофилами и нейтрофилами), а также экспрессией (активацией) межклеточных молекул адгезии (ICAM-1). Исследования последних лет показали, что симптомы аллергии не могут более рассматриваться как единственный маркер аллергического заболевания. Видимая аллергическая симптоматика — это только «пик аллергического айсберга». При этом воспаление и сенсибилизация, играя огромную роль в патогенезе, никак не проявляются, но обязательно присутствуют при аллергическом заболевании. Такие заболевания, как бронхиальная астма, атопический дерматит и аллергические риниты, даже в период клинической ремиссии должны рассматриваться как хронические воспалительные заболевания, а пациенты должны получать противовоспалительную терапию.
Крайне важен, в том числе и с точки зрения обоснования противовоспалительной терапии у пациентов с аллергическими заболеваниями, и тот факт, что ICAM-1 (повышение которого связано с наличием минимального персистирующего воспаления) является рецептором для 90% риновирусов, использующих межклеточные молекулы адгезии для проникновения в эпителиальные клетки человека. Это в значительной степени объясняет склонность больных аллергией к частым ОРВИ. Безусловно, все эти факты могут играть важную роль в повышении восприимчивости пациентов к риновирусной инфекции, т. е. увеличивают вероятность заболевания.
Таким образом, минимальное персистирующее воспаление у детей, склонных к аллергии, не имеет отчетливых клинических признаков, но при попадании в организм аллергенов воспалительный процесс вспыхивает с новой силой, проявляясь в виде выраженных аллергических реакций. Следует также учитывать, что не только аллергены способны вызвать такое действие, но и непосредственно сами возбудители ОРИ.
В настоящее время установлено, что для пациентов, склонных к аллергическим реакциям, характерны особенности иммунного ответа, обусловливающие частое развитие ОРИ. Во-первых, это снижение синтеза γ-интерферона, уровень которого во многом определяет тяжесть течения атопического заболевания, в результате ослабевает противовирусная и противомикробная защита.
Во-вторых, у пациентов с аллергией некоторые вирусы изменяют активность межклеточных молекул адгезии и тем самым повышают свою способность проникать в клетки респираторного эпителия. Тем самым они не только увеличивают вероятность развития инфекции, но и способствуют проявлению аллергических реакций (например, заложенности носа). Эти факты в значительной степени объясняют склонность больных аллергией к частым ОРВИ.
В-третьих, у маленьких детей с наследственной предрасположенностью к аллергии частые ОРИ существенно повышают риск развития аллергических заболеваний, и в первую очередь — бронхиальной астмы. Известно, что у детей первых лет жизни риновирусная инфекция часто предшествует возникновению первых симптомов бронхиальной астмы. Возможно, что в этих случаях еще до возникновения симптомов бронхиальной астмы имело место минимальное персистирующее аллергическое воспаление дыхательных путей, вызвавшее экспрессию ICAM-1, которое облегчило развитие риновирусной инфекции. Риновирусная инфекция, наслоившись, в свою очередь, через активизацию цитологических процессов ведет к манифестации клинических проявлений аллергии.
Таким образом, формируется замкнутый круг: склонность к аллергии провоцирует внедрение респираторных вирусов, а затем вирусы способствуют развитию клинических симптомов аллергии.
Есть ли способ разорвать этот замкнутый круг? Да, если правильно и своевременно лечить ОРИ. Существует ошибочное мнение, что ОРИ можно не лечить: заболевание «пройдет» самостоятельно. Однако ОРИ у людей, склонных к аллергии, без адекватного лечения часто принимают осложненное или хроническое течение, легкий ринит может закончиться тяжелой пневмонией, синуситом или развитием приступа бронхиальной астмы. ОРИ могут вызвать и обострение хронических заболеваний, таких как гломерулонефрит, заболевания сердца и др. Своевременная терапия ОРИ способствует более быстрому выздоровлению и предупреждает развитие осложнений. Безусловно, лечение ОРИ должно быть комплексным и направляться не только на ликвидацию симптомов болезни. При выборе терапии обязательно следует учитывать воспалительный компонент заболевания. С этой целью у пациентов с аллергией в схему терапии ОРИ в настоящее время рекомендуют включать антигистаминные препараты последнего поколения.
Известно, что антигистаминные препараты повсеместно используются в лечении ОРВИ и у детей, не имеющих отягощенного преморбидного фона, однако эта практика недостаточно научно обоснована. В то же время согласно национальной Научно-практической программе «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика» (2002) рекомендуется назначать антигистаминные препараты всем пациентам с ОРВИ при наличии у них аллергических заболеваний или высокого риска их развития. Однако уточняется, что использовать при этом антигистаминные препараты первого поколения, например супрастин, тавегил, димедрол, фенистил, нежелательно.
Дело в том, что эти препараты, достаточно эффективно блокирующие Н1-гистаминовые рецепторы, не обладают противовоспалительным действием. Кроме того, они вызывают сонливость, головокружение, нарушают координацию. К антигистаминным препаратам первого поколения быстро развивается привыкание, и уже через неделю приходится назначать другое лечение. Важно помнить, что антигистаминные препараты первого поколения обладают и М-холинолитическим эффектом, следовательно, вызывают сухость слизистых оболочек и затрудняют отхождение и без того вязкой мокроты у больных с ОРВИ, поэтому их нежелательно назначать пациентам с аллергическим ринитом, поллинозом, обструктивным бронхитом. Антигистаминные препараты первого поколения нельзя использовать у больных бронхиальной астмой. Во-первых, повышая вязкость мокроты, эти препараты усиливают обструкцию бронхов, тем самым ухудшают течение заболевания. Во-вторых, пациенты с бронхиальной астмой нуждаются прежде всего в уменьшении аллергического воспаления и снижении количества рецепторов, которые помогают вирусам внедряться в слизистую дыхательных путей.
Значительным событием явилась разработка нового поколения Н1-гистаминоблокаторов. Их основными преимуществами являются очень высокая эффективность, продолжительность действия до 24 ч, они не вызывают сонливости, привыкания, не сушат слизистые оболочки и, что очень важно, обладают противовоспалительным действием.
Многочисленными исследованиями доказано, что одним из наиболее эффективных и безопасных антигистаминных препаратов последнего поколения является цетиризин (зиртек). За счет своего двойного действия (антигистаминного и противовоспалительного) зиртек предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противозудным и противовоспалительным действием, уменьшает заложенность носа. Эффект наступает уже через полчаса и сохраняется более суток. Применять зиртек можно длительно, при необходимости — несколько месяцев. Препарат практически не вызывает сонливости, не увеличивает вязкости бронхиального секрета. Его назначение оправдано у всех больных с ОРВИ, страдающих бронхиальной астмой, аллергическим ринитом, атопическим дерматитом, а также склонных к развитию аллергических реакций. Уникальным свойством препарата также является способность существенно снижать риск развития бронхиальной астмы у лиц, имеющих предрасположенность к данному заболеванию.
Зиртек безопасен, что доказано многочисленными исследованиями. Это единственный антигистаминный препарат последнего поколения, разрешенный к применению у детей начиная с 6-месячного возраста.
Возможность длительного приема зиртека у детей, склонных к аллергии и часто болеющих ОРВИ, особенно важна в случае гиперплазии аденоидных вегетаций (аденоидов), поскольку у 30–40% детей раннего возраста именно аллергическое воспаление стимулирует их стремительное увеличение уже к двум годам, выходящее за пределы физиологической гиперплазии, характерной для детей до 5 лет. Персистирующие инфекции носоглотки и аллергическое воспаление способствуют увеличению аденоидных вегетаций у 70% детей школьного возраста, задерживая их возрастную физиологическую инволюцию.
Таким больным для улучшения носового дыхания необходим более длительный прием антигистаминных препаратов последнего поколения (в течение 2–3 мес), с помощью которых удается не только контролировать симптоматику ринита (зуд, чихание, ринорея), но и глобально уменьшать отечно-воспалительные реакции со стороны лимфоидной ткани. Именно аллергическое воспаление является причиной продолжающегося роста аденоидных вегетаций у детей, перенесших удаление аденоидов (аденотомию). Поэтому если у больных с аллергией предпринимаются такие вмешательства (по строгим показаниям), то в послеоперационном периоде целесообразно назначение 2–3-недельного лечения антигистаминными препаратами последнего поколения с выраженным противоотечным эффектом.
У детей с аллергическими заболеваниями и гиперплазией аденоидных вегетаций для улучшения носового дыхания необходим более длительный прием антигистаминных препаратов последнего поколения (в течение 2–3 мес), что дает возможность существенно уменьшить размер аденоидов за счет положительного влияния на отечно-воспалительные реакции со стороны лимфоидной ткани, а также предупредить рост аденоидных вегетаций у детей, перенесших аденотомию.
Целесообразность применения антигистаминных препаратов при бронхиальной астме широко обсуждается. Важный вывод был сделан Van De Venne и соавторами (2001). Их исследования показали, что введение зиртека в схему комплексной терапии персистирующей бронхиальной астмы способствует уменьшению потребности в β2-адреномиметиках как у взрослых, так и у детей. В другом исследовании этих же авторов применялся зиртек 10 или 15 мг 2 раза в день в комбинации с ингаляционными кортикостероидами (200–1000 мкг/сут). Было отмечено улучшение клинического течения бронхиальной астмы и уменьшение потребности в β2-адреномиметиках по сравнению с плацебо (p
О. В. Зайцева, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Москва
Механизмы эффективности антигистаминных препаратов первого поколения при ОРВИ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Использование антигистаминных препаратов при «простуде» (острых респираторных вирусных инфекциях – ОРВИ) базируется на данных об их эффективности как в естественных, так и экспериментальных условиях. В ряде публикаций показано, что антигистаминные препараты I поколения способны уменьшать ринорею, отек слизистой носа и чихание при ОРВИ, а также общую тяжесть заболевания. Эти свойства обнаружены у таких антигистаминных препаратов I поколения, как бромфенирамин, хлорфенирамин и хлоропирамин (Супрастин). Так, эффективность Супрастина при ОРВИ изучена в клинике ЛОР–болезней ММА имени И.М. Сеченова проф. С.В. Морозовой. В исследовании приняли участие 20 больных с острым неосложненным ринитом в возрасте 20–55 лет. Эффективность терапии оценивали по выраженности чихания и ринореи, а также инфильтрации и гиперемии слизистой носа (по данным риноскопии). Монотерапия Супрастином способствовала сокращению продолжительности заболевания до 2–3 дней. Тяжесть симптомов также уменьшалась, больные обходились без применения сосудосуживающих капель. У ряда больных отмечалась сонливость. Осложнений ринита не возникло ни в одном случае.
Несмотря на известную эффективность антигистаминных препаратов I поколения при ОРВИ, механизмы их действия оставались малоизученными.
Отдельные симптомы ОРВИ вызываются множественными, иногда специфичными для различных симптомов, механизмами воспаления. Чихание обычно объясняли выбросом гистамина из назальных тучных клеток и базофилов, который происходит при активации этих клеток во время ОРВИ. В качестве доказательства приводили факт, что интраназальное введение здоровым людям гистамина (но не других медиаторов) вызывает чихание. Известно также, что лечение антигистаминными препаратами I поколения высокоэффективно уменьшает чихание при ОРВИ и в обычных, и в экспериментальных условиях. Тем не менее, в отличие от аллергического ринита, при ОРВИ уровень гистамина в назальном секрете не повышен, хотя чувствительность слизистой оболочки носа к гистамину при ОРВИ возрастает.
Антигистаминные препараты как I, так и II поколения являются конкурентными антагонистами гистамина на уровне H1–рецепторов. Кроме этого, в отличие от препаратов II поколения, антигистаминные препараты I поколения проявляют конкурентный антагонизм в отношении ацетилхолина на уровне нейрональных и нейромышечных мускариновых рецепторов, а также проникают через гематоэнцефалический барьер. В ограниченных исследованиях было показано, что антигистаминные препараты II поколения не способны уменьшать чихание при ОРВИ.
Эти данные поставили перед исследователями вопрос о том, благодаря каким механизмам антигистаминные препараты I поколения (Супрастин и др.) способны уменьшать ринорею, отек слизистой носа и чихание при ОРВИ, и почему этот эффект не свойствен препаратам II поколения. Исследования ОРВИ в естественных условиях связаны с определенными техническими трудностями. Так, сложно набрать пациентов с начальными стадиями заболевания, когда можно наиболее точно оценить эффективность лечения. Поэтому следовало бы подтвердить результаты исследований антигистаминных препаратов при ОРВИ, проведенных в естественных условиях, с помощью экспериментальной риновирусной инфекции, позволяющей точно оценить чихание. Такое исследование было проведено P.S. Muether и J.M. Gwaltney, которые изучали эффекты лоратадина – антигистаминного препарата II поколения при экспериментальной риновирусной инфекции.
Материалы и методы
В исследование было включено 66 взрослых добровольцев, у которых титры антител к риновирусу 16 типа не превышали 2 единиц, и не переносивших ОРВИ или другое заболевание с лихорадкой за последнюю неделю. Кроме того, исключались пациенты с любыми серьезными сопутствующими заболеваниями, бронхиальной астмой, аллергическим ринитом; принимавшие в последнее время (в соответствии с особенностями их фармакокинетики) антигистаминные препараты, средства от простуды и другие препараты, которые могут оказать влияние на результаты исследования.
Риновирусную инфекцию вызывали путем двукратного (с перерывом в 20 мин) интраназального введения стандартизированной культуры риновируса 16 типа. Смывы из полости носа для последующей идентификации вируса получали за 8 дней и непосредственно перед инфицированием (для исключения случайного инфицирования «диким» штаммом риновируса), а также каждое утро перед приемом препарата. Нейтрализующие типоспецифические антитела определяли в анализах крови за 7 дней до инокуляции и через 2–3 недели после нее.
Симптомы болезни (чихание, выделения из носа, заложенность носа, боль в горле, кашель, головная боль, слабость, озноб) за предшествующие сутки пациенты оценивали по 5–балльной шкале: 0 – отсутствие симптома, 1 – слабый, 2 – умеренный, 3 – выраженный, 4 – очень выраженный. Общая тяжесть симптомов вычислялась, как сумма оценок всех симптомов. Оценка тяжести болезни также включала ежедневные измерения назальной секреции. Каждый пациент записывал в дневник частоту чихания и кашля. Наличие и тяжесть побочных действий оценивали ежедневно.
Пациентов двойным слепым методом рандомизировали в группы лоратадина или плацебо. Лоратадин или плацебо назначали с 1–го по 13–й день исследования, инокуляцию вируса производили на 8–й день.
Из 66 включенных в исследование пациентов 34 получали лоратадин, а 32 – плацебо. Четыре человека из группы лоратадина и один из группы плацебо заразились «диким» штаммом риновируса в начале исследования, поэтому их данные не оценивались. Один человек из группы плацебо прекратил его прием из–за появления мигрени на 10 день. Таким образом, оценивались данные 60 человек.
После инокуляции вирус определялся в назальном секрете у 28 (93%) человек из группы лоратадина и у 24 (80%) в группе плацебо; прирост типоспецифических антител отмечен у 40% и 37%, соответственно. Общая частота инфицирования составила 97% и 80% (различия недостоверны).
Средние титры вирусов не отличались между группами. Согласно критерию Джексона, заболевание развилось у 23 (79%) из 29 инфицированных в группе лоратадина и у 14 (58%) из 24 инфицированных в группе плацебо (различия недостоверны).
Выраженность чихания не отличалась между группами в первые 3 дня и была несколько меньше в группе плацебо в 4–й день. Выраженность заложенности носа, боли в горле, кашля и общая тяжесть симптомов также не отличались между группами. Головная боль и недомогание были меньше при приеме лоратадина в заключительные дни исследования. Ринорея была меньше в группе плацебо на 2–3 день, но больше – на 4–5 день. При объективном измерении объема назальной секреции наблюдалась тенденция к большему ее объему в группе лоратадина (различия недостоверны).
Побочные эффекты отмечены в группе плацебо: 2 случая рвоты и 1 случай мигрени.
Таким образом, не было обнаружено различий между группами лоратадина и плацебо по частоте инфицирования риновирусом и развития болезни, а также по выраженности симптомов.
Результаты показали также отсутствие терапевтического эффекта лоратадина в отношении чихания. Это подтверждает публикации, в которых показано, что антигистаминные препараты II поколения не способны уменьшать чихание при ОРВИ. Почему же антигистаминные препараты I поколения эффективны в отношении чихания, а препараты II поколения – нет?
Антигистаминные препараты I поколения блокируют не только Н1–рецепторы, но и мускариновые рецепторы, а также проникают через гематоэнцефалический барьер. Последние два свойства не присущи антигистаминным препаратам II поколения.
Информация о неврологических механизмах рефлекса чихания получена в основном из опытов на животных. Дуга рефлекса включает периферические нервы и продолговатый мозг, в ней участвуют гистаминовые Н1–рецепторы, мускариновые и никотиновые рецепторы. При ОРВИ рефлекс запускается инфекционным поражением клеток слизистой оболочки. Вовлечения тучных клеток и базофилов с последующим выбросом гистамина при ОРВИ не отмечается, но происходит стимуляция свободных нервных окончаний этмоидальной ветви тройничного нерва воспалительными медиаторами, такими как брадикинин. Затем нервный импульс по афферентным волокнам проходит в чувствительное ядро тройничного нерва и прилегающий центр чихания. Через синапс импульс достигает верхнего слюнного ядра лицевого нерва и, пройдя еще один синапс, по преганглионарным веточкам поступает в клиновидно–небный ганглий. Затем по постганглионарным волокнам возбуждение передается мускариновыми синапсами на слизистые железы и кровеносные сосуды. В результате секреция и экссудация стимулируют окончания тройничного нерва и импульс вновь направляется в центр чихания в продолговатом мозге. При достаточной силе сигнала возбуждение передается респираторным нейронам ретикулярной формации, а от них по волокнам блуждающего, диафрагмального и межреберных нервов через никотиновые синапсы – дыхательным мышцам, участвующим в акте чихания.
Гистамин потенциально может вовлекаться в процесс чихания в нескольких участках рефлекторной дуги, которые, следовательно, могут быть точками приложения для антигистаминных препаратов. Первый из них – слизистая оболочка носа, где Н1–рецепторы присутствуют на свободных нервных окончаниях тройничного нерва. Против того, что эффект антигистаминных препаратов при ОРВИ реализуется на уровне слизистой оболочки, говорят нормальные уровни гистамина в назальном секрете при ОРВИ, а также отсутствие эффекта от антигистаминных препаратов II поколения, которые достигают слизистой оболочки и блокируют в ней Н1–рецепторы. Но поскольку чувствительность слизистой оболочки носа к гистамину при ОРВИ возрастает, полностью исключить эту точку приложения антигистаминных препаратов при ОРВИ нельзя.
Следующая точка приложения для антигистаминных препаратов I поколения – продолговатый мозг, где происходит ряд синаптических переключений рефлекса чихания. В этих зонах обнаружены Н1– и мускариновые рецепторы. Эти никотиновые рецепторы могут быть мишенями для антигистаминных препаратов I поколения, проникающих через гематоэнцефалический барьер. Следует учитывать, что медиаторы синапсов продолговатого мозга, вовлеченных в рефлекс чихания, пока не идентифицированы. Неэффективность антигистаминных препаратов II поколения при ОРВИ подтверждает возможную важную роль названных нервных центров.
Парасимпатическая стимуляция секреции желез и вазодилатации опосредована исключительно мускариновыми рецепторами. На этом уровне вполне вероятно приложение антихолинергической активности, присущей антигистаминным препаратам I поколения. Действительно, они уменьшают объем назальной секреции при ОРВИ. Второй афферентный импульс в продолговатый мозг также обусловлен стимуляцией окончаний тройничного нерва. Экссудация из сосудов вызывает запуск кининовой системы. Образовавшиеся кинины стимулируют нервные окончания как сами по себе, так и приводя к выбросу гистамина из тучных клеток, что являет собой новую мишень для антигистаминных препаратов. Когда возбуждение достигает продолговатого мозга, оно может быть подавлено антигистаминными препаратами I поколения (как описано выше). Далее передача импульса зависит от никотиновых рецепторов и не чувствительна к антигистаминным препаратам.
Можно заключить, что терапевтический эффект антигистаминных препаратов I поколения при чихании в значительной мере может быть обусловлен блокадой Н1– и мускариновых рецепторов в продолговатом мозге. Н1–рецепторы присутствуют в большом количестве и в гипоталамусе, где гистамин, как нейротрансмиттер, участвует в поддержании бодрствования и в ряде других функций. С этим фактом может быть связана сонливость, вызываемая антигистаминными препаратами I поколения.
Антигистаминные препараты I поколения, как и скополамин (антихолинергический препарат, проникающий через гематоэнцефалический барьер), способны уменьшать тошноту при болезнях движения (укачивании). Это еще раз наталкивает на мысль о важной роли мускариновых рецепторов в центральной нервной системе.
Лечение ОРВИ антигистаминными препаратами I поколения (Супрастин и др.), в отличие от препаратов II поколения, высокоэффективно уменьшает такие симптомы, как ринорея, отек слизистой носа и чихание. Хотя информации о тонких нейротрансмиттерных механизмах этого явления пока и недостаточно, можно считать, что это происходит благодаря активности антигистаминных препаратов I поколения в отношении Н1–гистаминовых и мускариновых рецепторов, а также их способности проникать через гематоэнцефалический барьер.