для чего нужен серотонин в организме человека

Серотонин – гормон настроения

Серотонин – это биологически активное вещество, которое регулирует наше настроение. Благодаря ему мы радуемся, чувствуем себя счастливыми, спокойными, эмоционально стабильными и дольше живем. Слишком мало серотонина вызывает тревожность, грусть, усталость и чувство депрессии.

Серотонин является нейромедиатором – передатчиком информации между нейронами и гормоном, отвечающий за настроение, память. А также играет ключевую роль в регуляции циклов сна и бодрствования.«Бабочки в животе», «крылья за плечами» и просто отличное настроение – это не что иное, как череда химических процессов в организме, запущенная четырьмя «гормонами счастья»: эндорфинами, серотонином, дофамином и окситоцином.

Почему так хочется сладкого при стрессе

Серотонин образуется в нервных клетках желудочно-кишечного тракта и головном мозге. В кишечнике есть своя нервная система – более 500 миллионов нейронов расположены именно здесь и они тесно связаны с нейронами мозга, – в том числе при помощи серотонина. Большая часть, а это 90% гормона вырабатывается в кишечнике из незаменимой аминокислоты триптофан (которую мы можем получить только из пищи) при помощи витаминов В6 и В9 (фолиевая кислота). При этом, если у человека нехватка витамина В3 (ниацин), то весь триптофан уходит именно на его производство, приводя к дефициту серотонина.Если уровень серотонина в норме, то вы будете ощущать спокойствие и прилив энтузиазма. Также серотонин снижает аппетит и способствует нормализации веса: и именно поэтому большинство людей в стрессовых ситуациях начинают больше есть, причем не только сладкого и мучного, а вообще всего, что попадется в поле зрения. Заедание проблем – известный факт. К тому же научные исследования подтвердили, что нарушение баланса микрофлоры в кишечнике подавляет синтез серотонина, а это в свою очередь, может вызвать депрессивное состояние, тревожность и бессонницу. Поэтому важно следить за оздоровлением кишечника, принимая пищу, богатую пробиотиками и пребиотиками.

Сколько серотонина нужно для счастья?

Лучшее, что можно сделать для естественного повышения уровня серотонина в нашем организме, – это есть продукты, содержащие триптофан. Хотя нет еды, напрямую повышающей уровень серотонина, продукты, богатые белком, такие как индейка, бананы, яйца, лосось, бобовые, орехи и сыр содержат высокий уровень триптофана, который дает нашему организму сырье, необходимое для производства гормона. Кстати, ананас и черный шоколад – также источники триптофана. Для того, чтобы серотонин преодолел гематоэнцефалический барьер и попал в мозг, нужна глюкоза, поэтому диету стоит дополнить углеводами.Чтобы улучшилось настроение, чаще ешьте продукты с триптофаном и дополните диету высокоуглеводной пищей: рисом, овсянкой, цельнозерновым хлебом. Формула такая: пища с триптофаном + большая порция углеводов = рост серотонина. Поэтому паста с сыром кажутся такими приятными, особенно когда за окном холодно и пасмурно. Важно следить за достаточным содержанием витаминов и минералов в организме для нормальной выработке серотонина, даже если триптофана в пище достаточно. Как уже говорилось, это витамины В6, В-12, фолиевая кислота, но также магний и витамин С, которые участвуют в выработке гормона.

Среди других рекомендаций для повышения серотонина: мыслите позитивно, высыпайтесь, чаще бывайте на солнце и занимайтесь спортом. Не только серотонин влияет на настроение, но и наоборот – настроение влияет на выработку серотонина. Доказано, что благодаря позитивному настрою и мышлению, снижается уровень кортизола, а серотонин вырабатывается активнее, создавая ощущение благополучия. Один из приемов – постараться искать во всем происходящем положительные моменты и поводы для маленьких и больших радостей.

Обнаружено, что после физических упражнений увеличивается уровень свободного серотонина в гиппокампе и коре головного мозга, которые отвечают за основные психические функции, включая память, внимание, эмоции и обработку сигналов от органов чувств. Самые эффективные в этом отношении аэробные и кардиотренировки.Читайте также: Магний – незаменимый микроэлемент для организма.

Источник

Панические расстройства и роль серотонина

Серотонин в патогенезе панических расстройств

А.В.Зберовский, И.А.Болбат

Аннотация: В статье проанализирована роль серотонина в этиопатогенезе панических расстройств, выдвинута гипотеза о ведущей роли серотонинергической системы в возникновении и развитии панических расстройств. Предложен патогенетический подход к лечению панических расстройств.

Панические расстройства – распространённое заболевание, основным проявлением которых служат «панические атаки». Единой концепции патогенеза и этиологииэтого расстройства до настоящего времени не существует, они представлены в виде ряда теорий. Распространённость панических расстройствсоставляет от 0,6 до 2,7 % населения, причем женщины страдают в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Важность вопроса поиска патогенетического решения заболевания обусловлена, тем, что, прежде всего, этим заболеванием страдает трудоспособная часть населения, а показатели выздоровления не превышают 70%. Что делает данную научно-практическую проблему актуальной.

Согласно международной классификации болезней (МКБ-10)F41.0 паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность] характеризуется рецидивирующими приступами резко выраженной тревоги (паники), которые не ограничены какой-либо особой ситуацией или комплексом обстоятельств и, следовательно, непредсказуемы. Это состояние мы рассматриваем как основную нозологическую единицу, в то же время ряд других заболеваний входящих в F40-F48имеют аналогичный патогенез.

В настоящее время ведущей моделью этиопатогенеза панического расстройства является психофизиологическая модель. Где основным фактором являются интернальные раздражители для возникновения паническогорасстройства. В результате чего, возникают приступы паники из-за позитивной обратной связи между физическими симптомами, их ассоциации с опасностью и возникающей вследствие этого реакцией тревоги. В тоже время эта теория не подразумевает объяснение нейрофизиологических основ возникновения как первичных интернальных раздражителей, так и фоновых процессов обеспечивающих развитие этого состояния, ограничиваясь лишь расстройством функциональных связей в головном мозге человека. Отсутствие единой теории возникновения панических расстройств препятствует созданию общепризнанной патогенетической базы для лечения, что в свою очередь создает значительные трудности для оказания эффективной помощи больным.

Связь серотонина с паническими расстройствами в литературе принято фиксировать только как явление сопутствующего снижения концентрации серотонина в головном мозге на фоне панических расстройств. Первичность дисфункции серотонинергической системы как причины возникновения и развития панических расстройств в литературе должным образом не освещено. Между тем, опыт практической работы с больными страдающими паническими расстройствами позволил нам сформулировать гипотезу о ведущей роли серотонина в патогенезе формирования панических расстройств. Гипотеза заключается в том, что первичной причиной возникновения ряда патологических состояний, в том числе и панических расстройств, является нарушение работы серотониновых (5-НТ) рецепторов. Это может проявляться в виде генетических полиморфизмов в нейротрансмиссии 5-НТ в рецепторе 5-HT2A и 5-HT1A. Подтверждением высокой роли наследственного фактора является высокая конкордантность у однояйцевых близнецов, имеющая показатели до 50 процентов случаев. Кроме того, подтверждается гендерная особенность панических расстройств, так у мужчин механизм работы серотониновых рецепторов гораздо устойчивее. Косвенным подтверждением нашей гипотезы нарушения синаптических процессов служит успех фармакотерапии с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина оказывающих действие на серотониновые рецепторы. Подтверждением гипотезы стали, в том числе, динамические исследования проведённые с помощью компьютерной томографии, доказавшие связь между паническими расстройствами и концентрацией серотонина в головном мозге.

Серотонинергическая система мозга главным образом сконцентрирована в виде нейронов ядер центрального серого вещества, шва ствола, среднего мозга, а так же сетью аксонов достигающих множества структур головного и спинного мозга. В эксперименте подтверждено влияние рецепторов серотонинана выброс нор­адреналина и допамина, HT2C рецепторы влияют на настроение, тревогу, сексуальные функции, аппетит, сон, работу сердечно-сосудистой системы.

Синтезированный нейроном серотонин, попадает в везикулы, откуда поступает в синаптическую щель, участвуя в передаче импульса. При этом часть его поступает обратно, а часть разрушается помощью моноаминооксидазы, эти процессы успешно используются при фармакотерапии панических расстройств. Как гормон, серотонин принимает участие в процессах свертывания крови, влияет на тонус и проницаемость стенок сосудов, усиливает перистальтику в желудочно-кишечном тракте, а так же влияет на работу поджелудочной железы, оказывает влияние на деятельность половых органов.

Процесс образования серотонина связан с незаменимой аминокислотой триптофан, которая является его предшественником. В то же время 95% триптофана метаболизируется в печени по киноурениновому пути, в результате чего, он уже не принимает участие в синтезе серотонина. Всего на синтез серотонина организм расходует не более 1% триптофана поступаемого с пищей. Фермент, опосредующий превращение триптофана в N- формилкиноуренин — триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO) определяет концентрацию доступного триптофана в крови, тем самым увеличивая или уменьшая возможность синтеза серотонина. В свою очередь в нейроне синтез серотонина осуществляется в два этапа. Вначале, L-триптофан гидроксилируется до L-5- гидрокситриптофана, а затем, уже синтезируется серотонин. Причем фермент триптофангидроксилаза (ТПГ) воздействуя на первоначальном этапе лимитирует биосинтез серотонина.

Таким образом, на фоне дисфункции 5-НТ рецепторов у человека развивается хронический стресс, который стоит в одном ряду с депрессиями и тревожными состояниями. Реакция на стресс, это в первую очередь работа нервной системы, запускающей механизмы обеспечивающие выживание в экстремальной ситуации. Если говорить о внутренних регуляторных реакциях организма, то необходимо в первую очередь сказать о гормонах стресса. Как только в неокортексе (коре головного мозга) произошла оценка ситуации, как критическая, тут же по каналам обратной связи поступают сигналы в лимбическую систему, которая являясь более древним с филогенетической точки зрения отделом головного мозга, запускает механизмы ответной реакции, в том числе, через гипоталамус подключая эндокринную систему. Самым первым результатом работы неокортикально-лимбического взаимодействия последует эмоциональное возбуждение.

На соматическом уровне, первую и самую быструю реакцию обеспечит симпатический отдел периферической нервной системы, передавая нервные импульсы непосредственно из центральной нервной системы в нервные окончания, располагающиеся в органах и тканях. В том числе нервные импульсы доходят до мозгового слоя надпочечников, в результате чего наблюдается выделение в кровь избыточного адреналина и норадреналина, главных действующих лиц в реакции «битвы-бегства». Чуть позже запускается активация эндокринной системы, обеспечивающей продолжительность и силу стрессовой реакции. Активация гипоталамо-гипофизарной системы даёт выделение большого количества гормонов (кортизона, кортикостерона и т.д.) обеспечивая реакции адрено-кортикальной, сомототропной и тироидной. Реакцией организма на выделение этих гормонов будет всё, что было выше перечислено: подъём артериального давления, усиление силы и частоты сердечных сокращений, расширение бронхов, изменение состава крови и так далее. На уровне головного мозга происходит активация центральных регуляторных механизмов, через синтез и выделение в головном мозге таких медиаторов как ГАМК, дофамин, серотонин, глицин, опиоидные пептиды и др.Происходит усиление обмена серотонина в головном мозге — в гипоталамусе, locuscoeruleus-в областях, тесно связанных с лимбической системой. Задача серотонина – ограничение возбуждения адренергических центров, выполняя задачу лимитирования стресс-реакции.

После перехода стрессовой реакции в стадию истощения, наблюдается снижение выработки серотонина в головном мозге. В этот момент на фоне дисфункции работы серотониновых (5-НТ) рецепторов развивается расстройство функциональных связей в головном мозге человека, результатом которого является психо-эмоциональная симптоматика развивающаяся на фоне вегетативных расстройств, в том числе — панические расстройства. Нарушение функциональных связей выражается в формировании доминантных центров вызывающих возбуждение или угнетение, как в функциях высшей нервной деятельности, так и регуляторных центров головного мозга вегетативной нервной системы.

В случае сценария «панической атаки» у человека возникает приступ головокружения, тахикардии, нехватки дыхания, помутнение сознания и так далее. Человек пугается своего внезапного состояния, на что его организм выбрасывает в кровь дополнительную порцию гормонов стресса (адреналин, кортизол и др.), что только усилит симптомы, которые приведут к ещё большему страху. Круг замкнулся, и паническая атака начала развиваться и усиливаться, получился замкнутый круг «панической атаки». Развитие событий по подобному сценарию соответствует развитию условного рефлекса, что было блестяще описано И.П. Павловым ещё в конце XIX века. При этом в головном мозге согласно принципу доминанты формируется временная рефлекторная связь, вызывающая безусловную реакцию. Для человека может быть достаточно одного эпизода паническогорасстройства, чтобы в головном мозге сформировалась рефлекторная связь вызывающая приступ в тех или иных условиях. В результате чего порочный круг паническогорасстройства замыкается.

Таким образом, по нашему мнению, причина состояний связанных с паническими расстройствами кроется в рассогласованной работе в первую очередь серотониновых рецепторов центральной нервной системы, и именно тяжесть возникшего состояния определяет наличие сопутствующих симптомов и определяет объём психотерапевтической или психологической помощи,а также необходимости применения тех или иных лекарственных препаратов.

Соответственно патогенетическим подходом в лечении панических расстройств должна быть нормализация работы серотонинергической системы головного мозга и устранение сформированных патологических функциональных связей в нейронной среде головного мозга.

Лечение можно разделить на три части: медикаментозное, психотерапевтическое и такое изменение образа жизни больного, которое обеспечит гармоничную работу серотониновой системы головногомозга. Объём проводимого лечения и спектр применяемых препаратов зависит от тяжести состояния больного, по каждому решение принимается индивидуально.

Медикаментозное лечение включает:

— основное патогенетическое, путем воздействия на работу синапсов головного мозга чувствительных к серотонину, с помощью антидепрессантов оказывающих действие на серотониновые рецепторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;

— снятие острого состояния, в том числе, купирование приступа панической атаки, с помощью транквилизаторов группы бензодиазепинов, снимая возбуждение очагов патологической доминанты и разрывая патологические рефлекторные связи;

— в тяжелых случаях могут применяться нейролептики, оказывающие более мощное воздействие в части угнетения патологических доминантных центров.

Данная статья не претендует на всю научную полноту, является скорее привлечением внимания к значимости проблемы отсутствия единой концепции этиопатогенеза панических расстройств, и приглашением к такой научной дискуссии на данную тему, которая примет практико ориентированную направленность и будет способствовать повышению эффективности лечения соответствующих расстройств.

Если же вам потребуется психологическая поддержка при преодолении панических атак и депрессии, буду рад дать совет психолога на личной или онлайн консультации (по скайпу, вайберу, ватсапу или телефону). Условия моей работы описаны на сайте www.zberovski.ru.

С уважением, психолог, д.к.н., профессор Андрей Зберовский.

Запись на личную или онлайн консультацию по телефонам: +79266335200, +79029905168.

Источник

Серотонин

Другие названия: серотонин (5-гидроксиприптамин), serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT)

Код услуги для заказа 99207 Серотонин в медицинской лаборатории Синэво.

Серотонин относится к группе биогенных аминов с гормональной и нейромедиаторной активностью. Предшественником для синтеза серотонина служит незаменимая аминокислота L-триптофан, главным источником которого являются белки пищи. Он синтезируется и хранится в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта (80-95 % от общего количества), различных структурах головного мозга, тучных клетках кожи, тромбоцитах и некоторых других эндокринных органах. Серотонин понижает порог болевой чувствительности, регулирует функцию гипофиза, влияет на сосудистый тонус, свертываемость крови, моторику и секреторную активность желудочно-кишечного тракта, регулирует АД, температуру тела, дыхание, обладает антидепрессивным действием. Серотонин участвует во многих интегральных функциях организма, таких как пищевое поведение, сон, циркадные ритмы, память, обучение, поведение, восприятие боли. Нарушение метаболизма и реализации биологических эффектов серотонина, как средства управления физическими и психическими функциями, приводит к таким заболеваниям как депрессия, шизофрения.

Серотонин участвует в развитии заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности карциноидного синдрома и синдрома раздраженного кишечника.

Карциноиды — самые частые (75%) и самые разнообразные среди АПУДом ЖКТ. Нейроэндокринные опухоли (апудомы) – новообразования, происходящие из эндокринных клеток, диффузно расположенных в различных тканях и органах (APUD). Могут локализироваться в любом органе, но чаще всего они встречаются в ЖКТ, поджелудочной железе и бронхах. Около 90% карциноидов растут из энтерохромаффинных клеток ЖКТ. Локализация в ЖКТ может быть любая — от желудка до прямой кишки, с преимущественным поражением аппендикса, подвздошной и прямой кишок. Среди злокачественных опухолей тонкой кишки карциноиды уступают по частоте только аденокарциноме. Заболевание может длительное время протекать бессимптомно. В ряде случаев развивается карциноидный синдром, классическими признаками которого являются: приливы и гиперемия, диарея, поражения клапанов сердца (фиброз).

Карциноиды могут проявиться желудочно-кишечным кровотечением, болью в животе, кишечной непроходимостью, фиброзом брюшины или симптомами, обусловленными гормональной активностью опухоли. Намного реже карциноиды встречаются в тимусе, пищеводе, желчных путях, дивертикуле Меккеля, молочной железе и яичниках.

Определение концентрации серотонина в крови в клинической практике используют в диагностике карциноидных опухолей.

Показания к назначению:

Метод: Высокоэффективная жидкостная хроматография

Анализатор: Хроматограф Agilent 1100, Agilent Technologies (США), Recipe

Единицы измерения: мкг/л:

Материал для исследования: сыворотка венозной крови

Подготовка:

Интерпретация результатов:

Результат лабораторных исследований не является достаточным основанием для постановки диагноза. Интерпретация результатов и постановка диагноза осуществляется только лечащим врачом.

Референтные значения: мкг/л

Повышение уровня:

Понижение уровня:

Факторы, влияющие на результат:

Понижение: тетрациклиновые антибиотики, хинидин, резерпин, транквилизаторы, адреноблокаторы, ингибитор МАО, этанола, имипрамина, изониазида, сульфасалазина.

Источник

Роль серотониновых рецепторов в моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта

В статье рассматриваются механизмы влияния некоторых нейрогуморальных веществ на моторику желудочно-кишечного тракта, в том числе на кишечные сокращения. Основная часть работы посвящена роли серотонина на двигательную активность пищеварительной трубки. Пр

Mechanisms of the effect of some neurohumoral agents on alimentary canal motor activity including intestinal abridgement are discussed in the article. Major part of the work is dedicated to serotonin effect on motor activity of digestive tube. The authors also provide comparative analysis of serotonergic preparations that affects motor activity of esophagus, stomach and bowels. Clinical manifestations of deficit and excess of serotonin and the ways of its corrections are described.

Основными классами рецепторов, участвующих в регуляции моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), являются холинергические, адренергические, допаминергические, серотониновые, мотилиновые и холецистокининовые. Препараты, применяемые при депрессивных и тревожных расстройствах, панических атаках и других вегетативных дисфункциях, действуют на те же рецепторы, которые отвечают за моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечной трубки. Регулирование деятельности гладкой мускулатуры и подвижности кишечника происходит на нескольких уровнях. Гормоны и нейротрансмиттеры являются доминирующими компонентами, которые прямо или косвенно воздействуют на гладкомышечные клетки. Постпрандиальный эндокринный ответ включает в себя выработку инсулина, нейротензина, холецистокинина (ХХК), гастрина, глюкагоноподобных пептидов (ГПП-1 и ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, ранее известный как желудочный ингибиторный пептид) [1], данные об эффектах нейромедиаторов и гормонов представлены в табл. 1. Например, ХХК выделяется в проксимальных отделах тонкой кишки и непосредственно влияет на сокращение мышечных клеток желчного пузыря и нейромедиированную релаксацию мышц клеток сфинктера Одди, которая опосредуется через ГИП нервно-мышечные соединения.

В настоящей статье особое внимание уделено серотонинергическим рецепторам, которые являются одними из важных регуляторов кишечной перистальтики. Серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-HT), — моноаминовый нейромедиатор, который является главным посредником в физиологии психологического состояния и настроения человека, а также одним из регуляторов функции сосудов и желудочно-кишечной моторики. 5-HT, как известно, представлен в тромбоцитах, ЖКТ и центральной нервной системе человека и животных [2–5]. Серотонин вырабатывается в организме человека из поступившей с пищей аминокислоты триптофана — так как именно она нужна для непосредственного синтеза серотонина в синапсах; второй путь выработки серотонина связан с поступлением глюкозы с углеводной пищей, которая стимулирует выброс инсулина в кровь, далее происходит катаболизм белка в тканях, что также приводит к повышению уровня триптофана в крови.

На основе биохимических и фармакологических критериев 5-HT-рецепторы подразделяются на семь основных подтипов, пять из которых находятся в кишечных нейронах, энтерохром­аффинных (ЭХ) клетках и в гладкой мускулатуре ЖКТ — это 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-НТ₄ и 5-HT₇ [6, 7]. Около 80% от общего количества 5-НТ-рецепторов находятся в ЭХ-клетках кишечника, где они принимают участие в кишечной перистальтике через несколько подтипов 5-HT-рецепторов [8, 9]. За исключением 5-HT₃-рецепторов, лиганда закрытого ионного канала, все 5-HT-рецепторы связываются с рецепторами G-белка, которые активируют внутриклеточные реакции второго каскада, стимулируя возбуждающие или тормозные реакции в ЖКТ [10]. Серотонин обладает хорошо изученным воздействием на кишечную моторику, секрецию и сенситивность через центральные и периферические нейромедиаторные пути, что делает его ключевым фармакологическим средством, применяемым в лечении моторных нарушений ЖКТ [11]. Серотонин высвобождается из ЭХ-клеток в ответ на химическое или механическое раздражение слизистой оболочки [12] или в ответ при экспериментальных моделях стресса [13]. Серотонин синтезируется и хранится не только в ЭХ-клетках (90%), но и в нейронах кишечника (10%). Как говорилось выше, 5-HT выделяется в кровь после приема пищи и в ответ на изменения давления в кишечной стенке, а также при воздействии вредных раздражителей [13], а затем поступает в просвет кишечника и далее в его стенки из базолатерального депо ЭХ-клеток [14]. 5-HT стимулирует круговые и продольные мышцы желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки [15]. Важно стратегическое расположение ЭХ-клеток в непосредственной близости от сенсорных нервных окончаний слизистой оболочки кишечника, интерганглионарных нейронов и синапсов двигательных возбуждающих и тормозных нейронов. Серотонин увеличивает сокращение амплитуды мышц желудка, двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки [16]. В тонкой кишке 5-HT стимулируют круговые сокращения мышц в течение первой манометрической фазы, вызываемые сокращения распространяются, становятся более частыми и активируют быстрые моторные комплексы [17]. В толстой кишке серотонин стимулирует подвижность на протяжении всей длины, вызывая фазовые сокращения, но не гигантские двигательные комплексы [18]. Кишечные гладкомышечные ритмические колебания определяются спонтанной активностью интерстициальных клеток Кахаля, которые работают как кардиостимулятор для клеток в ЖКТ [19–22]. Кишечная нервная система (КНС) состоит из полуавтономных эффекторных систем, которые связаны с центральной вегетативной системой. При освобождении серотонина из энтерохромаффинных клеток происходит инициация вагусных рефлексов — перистальтических, выделительных, сосудорасширяющих, ноцицептивных. Парасимпатический и симпатический отделы вегетативной нервной системы образуют КНС через афферентные и эфферентные связи. Текущие двунаправленные отношения рефлекторной дуги «мозг–кишка» с участием 5-HT оказывают существенное влияние на эффекторные системы. Нарушенная 5-HT-трансмиссия может привести к возникновению как кишечных, так и внекишечных проявлений синдрома раздраженного кишечника (СРК) [23].

Степень участия в функциональной перистальтической активности ЖКТ различных 5-HT подразделяется следующим образом — 5-HT₃ — 65%, 5-НТ₄ — 85% и 5-HT₇ — 40%. В сочетании антагонисты этих рецепторов, приведенные в парах, способны уменьшить перистальтическую активность кишечника примерно на 16% (5-HT₃ + 5-HT4), на 70% (5-HT₃ + 5-HT₇) и на 87% (5-HT₄ + 5-HT₇), а одновременное введение всех трех антагонистов неизбежно блокирует всю перистальтическую активности. Таким образом, 5-HT-рецепторы играют ключевую роль в модуляции кишечной перистальтики с одновременной блокадой трех рецепторов и подавляют перистальтическую активность. Среди 5-HT-рецепторов ЖКТ подтип 5-HT₄ наиболее функционально важен для перистальтики, а 5-HT₃— и 5-HT₇-рецепторы играют несколько менее активную роль в этом процессе, что отражено в табл. 2 и на рис. 1 [24].

5-HT₄-агонисты были доступны с введением в клиническую практику метоклопрамида в 1964 г. Этот препарат является антагонистом дофаминовых D₂— и 5-HT₃-рецепторов, а также агонистом 5-HT₄-рецепторов и до сих пор широко используется во всем мира. Его успех привел к разработке альтернативных молекул, которые не влияют на D₂-рецепторы, устраняя тем самым такие неблагоприятные события, как акатизия и экстрапирамидные двигательные расстройства.

Серотониновые рецепторы, в частности, 5-HT₃ и 5-НТ₄, участвуют в сенсорных и рефлекторных реакциях на раздражители при гастроинтестинальных расстройствах, обусловливая такие проявления, как рвота, запор или диарея, нарушения пищевого поведения, боли в животе, измененные сенсомоторные рефлексы [25]. Было высказано предположение, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) могут влиять на функцию 5-HT₃-рецепторов, а также могут улучшить симптоматику СРК и сопутствующей депрессии у пациентов. Согласно ряду исследований и обзоров [26–29], трициклические антидепрессанты (амитриптилин, Мелипрамин), антидепрессанты ряда СИОЗС, такие как флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, литоксетин, тразодон, и ряда селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) (дулоксетин) улучшают симптомы СРК. Долгосрочные побочные эффекты данной терапии являются общими для лечения антидепрессантами и связаны с антихолинергическим, серотонинергическим, седативным, антигистаминым и альфа-адренергическим эффектами. Эти эффекты необходимо учитывать при выборе подхода к лечению, поскольку описанные выше препараты влияют на моторику кишечника, функция кишечника пациента также должна учитываться при выборе серотонинергических препаратов (рис. 2) [30].

Как указывалось ранее, 5-HT₁-, 5-HT₃— и 5-НТ₄-подтипы рецепторов играют важную роль в двигательных, чувствительных и секреторных функциях ЖКТ. Препараты, непосредственно влияющие на 5-HT-рецепторы, в отличие от трициклических антидепрессантов и СИОЗС, модулируют 5-гидрокситриптамин (5-HT) путем связывания с 5-HT-рецепторами, их характеристики отражены в табл. 3. Кишечные функции 5-HT-рецепторов связаны с гладкими мышцами, увеличением количества дефекаций, а также со снижением кишечного транзитного времени [31, 32]. Блокада 5-НТ₃-рецепторов, в частности противорвотными средствами типа ондансетрона, приводит к запорам [33]. В течение последнего десятилетия были разработаны и испытаны блокаторы 5-НТ₃-рецепторов — алосетрон и силансетрон при СРК-Д (СРК с диареей). Недавний систематический обзор и метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) сравнения этих двух 5-НТ₃-антагонистов с плацебо выявили положительный эффект препаратов [34]. Тем не менее, ряд редких побочных эффектов, включая ишемический колит и тяжелые запоры, привел к тому, что производство алосетрона и исследования по силансетрону были приостановлены [35]. Алосетрон сегодня доступен только по строгим показаниям (в США) для пациенток с тяжелым резистентным СРК с диареей, которые не ответили на первую или вторую линии терапии.

5-HT₄-агонисты доказали свой терапевтический потенциал для лечения больных с нарушениями моторики ЖКТ. Препараты, у которых отсутствует селективность к 5-HT₄-рецепторам, имеют ограниченный клинический успех в гастроэнтерологической практике. Например, наряду со сродством к 5-HT₄-рецепторам, такие препараты, как цизаприд и тегасерод, имеют заметное сродство и к другим рецепторам, каналам или белкам-трансмиттерам. Неблагоприятные кардиоваскулярные события, наблюдаемые при применении этих средств, связаны с их неселективностью и перекрестными эффектами. Систематический обзор и метаанализ показали, что тегасерод превосходит плацебо при лечении запоров, в том числе и при СРК. Большинство исследований, относящихся к тегасероду, проводились с участием женщин, и в результате препарат первоначально был одобрен для лечения СРК-З (СРК с запором) только у женщин. Тем не менее, маркетинг тегасерода был также приостановлен, когда стали сообщаться данные о возможном росте сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий на фоне приема препарата [6].

Важным событием в клинической фармакологии стало открытие селективного лиганда (лиганд, от лат. ligare — связывать, атом, ион или молекула, связанные с неким центром (акцептором), термин применяется в биохимии для обозначения агентов, соединяющихся с биологическими акцепторами — рецепторами, иммуноглобулинами и др.) к 5-HT₄-рецептору — прукалоприда (prucalopride). Избирательность этого нового препарата значительно отличает его от старших поколений альтернативных препаратов благодаря сведению к минимуму возможностей побочных эффектов. Кроме того, концепция поиска аналогичных лигандов открывает широкие возможности для дальнейшей разработки лекарственных препаратов и создания агонист-специфических эффектов в различных типах клеток, тканей или органов. Селективный агонист 5-HT₄-рецепторов прукалоприд является инновационным препаратом с привлекательным профилем безопасности для лечения пациентов, страдающих гипомоторными расстройствами ЖКТ [36]. Прукалоприд имеет высокое сродство и избирательность к 5-HT₄-рецепторам ЖКТ. За время существования препарата прукалоприд было проведено несколько крупных и долгосрочных исследований, которые позволили в полной мере оценить риски и преимущества использования прукалоприда при хронических запорах [36–38]. В целом прием прукалоприда был связан с последовательным и значительным улучшением удовлетворенности пациентов в их лечении, по оценке опросника качества жизни при запорах (Patient Assessment of Constipation Quality of Life questionnaire — PAC-QOL). Доля участников, получавших прукалоприд в дозе 2 мг в сутки, которые отметили улучшение ≥ 1 пункт по 5-балльной подшкале PAC-QOL, составила 45,3%, по сравнению с 21,3% среди тех больных, кто получал плацебо (р ≤ 0,001), но число ответчиков почти во всех исследованиях было менее 50%. В ходе других испытаний — PRU-США-11 и PRU-США-13 — не было выявлено никакого существенного различия между прукалопридом и плацебо во всех суррогатных точках. Общая частота нежелательных явлений была статистически достоверно чаще у пациентов, получавших прукалоприд (72%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (59%) (отношение рисков (ОР) 1,21, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,06, 1,38). Неблагоприятные события, которые наиболее часто сообщали пациенты, получавшие прукалоприд, были головная боль (до 30%), тошнота (до 24%), диарея (до 5%), боли в животе и метеоризм (до 23%), головокружение (до 5%) и инфекции верхних дыхательных путей [39]. R. Cinca и соавт. сравнили эффективность, безопасность и влияние на качество жизни макрогола и прукалоприда у 240 женщин с хроническими запорами, которым другие слабительные не обеспечивали адекватную помощь. В этом исследовании макрогол оказался более эффективным для лечения хронического запора, чем прукалоприд, и лучше переносился [40]. В итоге можно сделать вывод, что прукалоприд может назначать врач, имеющий опыт в лечении хронических запоров, женщинам от 18 до 75 лет в том случае, если в их лечении не были эффективны другие слабительные средства.

Важно знать, что не всегда у пациентов бывает дефицит серотонина, в ряде случаев врач может сталкиваться с его избытком. У беспокойных гастроэнтерологических пациентов, которые имеют повышенное содержание серотонина, развивается аэрофагия, что вызывает увеличение воздушного пузыря в желудке и приводит к раздражению рецепторного аппарата [41]. Повышенный уровень серотонина обуславливает частую тошноту и рвоту вследствие активации блуждающего нерва, диарею или спастический запор, гастроинтестинальные панические атаки, головную боль, тремор, гипергидроз, волнение и тревогу, сердцебиение, нестабильное артериальное давление, бессонницу.

Серотонин играет важную роль не только в регуляции моторики и секреции в ЖКТ, усиливая его перистальтику и секреторную активность, но и является фактором роста для некоторых видов симбиотических микроорганизмов, усиливает бактериальный метаболизм в толстой кишке. Сами бактерии толстой кишки также вносят некоторый вклад в секрецию серотонина кишечником, поскольку многие виды симбиотических бактерий обладают способностью декарбоксилировать триптофан. При дисбиозе и ряде других заболеваний толстой кишки продукция серотонина кишечником значительно снижается. Массивное высвобождение серотонина из погибающих клеток слизистой желудка и кишечника при воздействии цитотоксических химиопрепаратов является одной из причин возникновения тошноты и рвоты, а также диареи при химиотерапии злокачественных опухолей [42, 43].

Трудно переоценить роль серотонина в организме человека. В передней части мозга под воздействием серотонина стимулируются области, ответственные за процесс познавательной активности, а повышение серотонинергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения. Поступающий в спинной мозг серотонин положительно влияет на двигательную активность и тонус мышц, это состояние можно охарактеризовать фразой «горы сверну». Кроме настроения, серотонин «отвечает» за самообладание или эмоциональную устойчивость. Серотонин контролирует восприимчивость мозговых рецепторов к стрессовым гормонам адреналину и норадреналину. У людей с пониженным уровнем серотонина малейшие поводы вызывают обильную стрессовую реакцию. Отдельные исследователи считают, что доминирование особи в социальной иерархии обусловлено именно высоким уровнем серотонина [42, 43].

Заключение

Когда в организм поступает пища, в том числе содержащая триптофан, увеличивается выработка серотонина, что повышает настроение. Мозг быстро улавливает связь между этими явлениями и, в случае депрессии (серотонинового голодания), незамедлительно «требует» дополнительного поступления пищи с триптофаном или глюкозой. Наиболее богаты триптофаном продукты, которые почти целиком состоят из углеводов, например, хлеб, бананы, шоколад, инжир, курага, финики, изюм, арбузы и т. п. Перечисленные продукты давно известны и как регуляторы кишечной перистальтики. Их дефицит в питании приводит к депрессиям и проблемам ЖКТ, что можно часто наблюдать у людей, соблюдающих строгую низкокалорийную диету. По этой причине прежде чем назначать пациенту лекарственные препараты, повышающие уровень серотонина, необходимо уточнить причину его дефицита. Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в лечении пациентов некардиотоксичными аналогами серотонина или препаратами, повышающими уровень серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях, например, такие как шоколад [44]. Препараты, повышающие уровень серотонина в синаптической щели и способствующие усилению его эффектов, относятся к группе антидепрессантов. Сегодня они являются одними из самых назначаемых лекарств врачами общей медицинской практики многих стран мира, в том числе Европы и Северной Америки. Своевременное назначение антидепрессантов как в монотерапии, так и в схемах лечения различных заболеваний, позволяет повысить эффективность лечения основного заболевания и улучшить качество жизни пациентов, особенно у пациентов гастроэнтерологического профиля.

Литература

ГБОУ ВПО КемГМА МЗ РФ, Кемерово

Источник