для чего принимают литий таблетки
PsyAndNeuro.ru
Литий: захватывающая история успеха в психиатрии (Перевод из Nature)
70 лет назад австралийский психиатр Джон Кейд открыл препарат для лечения биполярного расстройства, который помог многим пациентам быстро стабилизировать состояние. В настоящее время литий является стандартом терапии при БАР и одним из наиболее эффективных препаратов в психиатрии в целом. Однако путь к его признанию был тернист.
Биполярное аффективное расстройство, до 1980-х гг. носившее название “маниакально-депрессивный психоз” поражает в среднем 1 из 100 человек по всему миру и без лечения протекает как бесконечное чередование эмоциональных подъемов и спадов. Частота суицидов без лечения превышает общепопуляционную в 10-20 раз. К счастью, карбонат лития – производное легкого серебристого металла – может уменьшить эти цифры в десять раз.
Кейд совершил свое открытие, не имея доступа к прорывным технологиям или современному оборудованию. Его результаты оказались получены благодаря счастливому стечению обстоятельств, заставивших его работать с простейшими средствами.
Во время Второй мировой войны Кейд провел больше трех лет в печально известном японском лагере военнопленных Чанги в Сингапуре. Он был назначен заведующим психиатрического отделения, где он начал отмечать связь между недостатком определенных продуктов и заболеваниями у своих товарищей по заключению. Например, недостаток витаминов группы В приводил к развитию бери-бери и пеллагры.
Джон Кейд (на фото в 1974 г.), был первым человеком, который протестировал литий для лечения биополярного расстройства
После войны он продолжил свои исследования. В неиспользуемой кладовой психиатрической больницы Bundoora Repatriation Mental Hospital неподалеку от Мельбурна он начал собирать пробы мочи больных с депрессией, манией и шизофренией, намереваясь выявить выделяющееся вместе с мочой вещество, которое может коррелировать с симптоматикой. Не имея доступа к сложным химическим методам анализа и детального теоретического базиса, Кейд вводил мочу в абдоминальную полость морских свинок, повышая дозу вплоть до их гибели. Моча больных манией оказалась особенно токсичной для животных.
В дальнейших экспериментах Кейд обнаружил, что карбонат лития – который с девятнадцатого века использовался при лечении подагры – уменьшает токсичность мочи пациентов. Кейд также заметил, что высокая доза препарата успокаивает морских свинок и задался вопросом, может ли литий оказывать такой же транквилизирующий эффект и на его пациентов. Опробовав препарат на себе, чтобы установить безопасную дозу, Кейд приступил к лечению десяти пациентов с манией. В сентябре 1949 г. в Medical Journal of Australia (J. F. J. Cade Med. J. Aus. 2, 349–351; 1949) он опубликовал сообщение о быстром и значительном улучшении состоянии всех своих пациентов. Большинство этих пациентов постоянно госпитализировались в психиатрический стационар на протяжении многих лет, теперь же у пяти из них состояние настолько улучшилось, что они смогли вернуться домой к своим семьям. В то время статья Кейда прошла по большому счету незамеченной.
Продолжая идти по рядам периодической таблицы, Кейд проводил эксперименты с солями рубидия, церия и стронция, но ни одна их них не дала терапевтического эффекта. В 1950 г. он прекратил эксперименты и с литием. Терапевтическая доза лития опасно близка к токсической, и в том году один из его пациентов – “W.B.”, мужчина, страдавший БАР более 30 лет, скончался, как указано в записях судмедэксперта, от отравления литием.
Датский психиатр Могенс Шу – фигура не менее героическая, чем Кейд, поскольку он долго и упорно боролся за признание лития как препарата для лечения БАР. Он был близко знаком с биполярным расстройством, поскольку им страдал его брат. В 1950-х гг. Шу объединился с другим психиатром, Поулем Бострупом, вместе они провели серию экспериментов с литием, закончив двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием. В 1970 г. вышла статья, которая убедительно доказывала эффективность лития при терапии большинства пациентов с БАР (P. C. Baastrup et al. Lancet 296, 326–330; 1970).
Карбонат лития в настоящее время включен в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
Препарат, положивший начало “психофармакологической революции” 1950-х, за которым последовали антипсихотики и антидепрессанты, оказался ошеломляюще успешным. Однако разрабатывался он в старой кладовой, а образцы мочи хранились в домашнем холодильнике Кейда. Более того, ретроспективно представляется, что открытие лития частично связано с ошибочной интерпретацией экспериментов самим Кейдом. У “транквилизованных” морских свинок скорее всего наблюдались первые симптомы отравления литием: летаргия до сих пор остается признаком передозировки. А переход от морских свинок к людям, аккуратно именуемый “концептуальным прыжком”, вряд ли можно назвать выводом из обоснованной теории. Современный исследователь наверняка не получил бы разрешения на эксперименты, аналогичные экспериментам Кейда.
Открытие Кейда легко могло бы остаться незамеченным, если бы не Шу и прочие, например, американский исследователь Джон Талботт, не продолжили развивать тему, поднятую в его статье 1949 года. Кейд действительно был первопроходцем, однако без Шу и остальных он не оставил бы никакого следа. Благодаря им всем литий, этот вездесущий элемент, легкий в получении и никогда не патентованный фармацевтическими компаниями, остается дешевым и бесценным препаратом для лечения биполярного расстройства.
Автор перевода: Лафи Н.М.
Источник: Douwe Draaisma. Lithium: the gripping history of a psychiatric success story. Nature 572, 584-585 (2019) doi: 10.1038/d41586-019-02480-0
Нормотимики
Нормотимики — это разнородная группа лекарственных препаратов, которые назначают с целью стабилизации настроения в амбулаторной (поддерживающей) психиатрии. Тимоизолептики позволяют проводить профилактику рецидивов и поддерживать ремиссию на длительной дистанции при лечении, например, биполярного аффективного расстройства (БАР), циклотимии, шизофреноформного расстройства, шизоаффективного психоза, умеренно выраженной униполярной депрессии. Правильно подобранные препараты данной группы предотвращают или эффективно сглаживают колебания настроения, маниакальные и депрессивные состояния.
Уникальный механизм действия нормотимиков включает двойной эффект — предотвращают или в значительной степени смягчают аффективные фазы и приступы шизоаффективной структуры, а также депрессивные тенденции. Впервые на данный эффект солей лития обратили внимание в клинической практике первой половины XX века. Спустя некоторое время, в середине 60-х годов, датские ученые Baastrup P. и Schou M. подтвердили, что соли лития выравнивают настроение, при этом отличаются по механизму действия от нейролептиков и антидепрессантов. Открытие позволило инициировать обсуждение о создании новой группы лекарственных препаратов — нормотимиков.
Окончательный интерес к препаратам данной группы сформировался в конце 70-х годов, когда началось активное исследование механизмов действия солей лития, поиск аналогов с заданными свойствами, обладающих менее выраженными непрофильными эффектами и выраженными тимоизолептическими свойствами. В конце 80-х годов, на основании накопленного клинического опыта и результатов исследований, в группу нормотимиков начали включать некоторые антиконвульсанты, антипсихотики, транквилизаторы, обладающие тимолептическими эффектами.
Классификация нормотимиков
В международной Анатомо-терапевтической-химической классификации лекарственных средств (ATX) нет отдельного раздела для нормотимических препаратов. Однако классификация указывает на нормотимические свойства конкретных препаратов, что, впрочем, соответствует логике ее структуры — по профилю действия.
Классификация нормотимиков по химической структуре включает:
Феномен амигдалярного киндлинга
Представленные группы состоят из препаратов с противосудорожным эффектом, которые обладают успокаивающим, стабилизирующим настроение действием. Их применение в психиатрии обратимых и пограничных расстройств объясняется нейробиологической гипотезой — феноменом амигдалярного киндлинга. Гипотеза отражает представления о возникновении эпилептических приступов, связанных, в частности, с воздействием психологических раздражителей на амигдалу и лимбическую систему головного мозга. Их раздражение на индивидуальном сверхпороговом уровне, вызванное сдерживаемыми и подавляемыми человеком эмоциональными нарушениями, становится причиной эпилептических приступов. Поэтому препараты данной группы эффективны для купирования не только судорожной активности, но и лежащей в ее основе биохимической-психоэмоциональной патологии, вызывающей отклик одних и тех же структур головного мозга.
Рис. 1. Одна из наиболее полных классификаций нормотимиков.
Механизм действия нормотимиков
Механизм действия нормотимиков изучен достаточно хорошо. Однако психобиологические эффекты, возникающих при приеме стабилизаторов настроения, действительно, практически не изучены. Современные исследования тимоизолептиков преследуют цель восполнить недостающие знания о препаратах данной группы, акцентируя внимание на изучении следующих процессов:
Известно, что терапевтический механизм действия нормотимиков связан с воздействием на нейротрансмиттеры — холинергические, катехоламинергические, индоламинергические и ГАМК-систему. В частности, новейшие исследования указывают на наличие биохимических процессов на пост- и пренейронных рецепторах, пострецепторной активности указанных выше нейромедиаторов.
Рис. 2. Механизм действия нормотимиков.
Холинергическая система
При аффективных расстройствах наблюдаются изменения в холинергической-адренергической системе. Например, при маниакальных состояниях по отношению к норадренергической снижается холинергическая активность, а при депрессивных — наоборот. Исследования показывают, что некоторые нормотимики способны выравнивать концентрацию холина в эритроцитах за счет чего достигается терапевтический эффект.
Катехоламинергическая система
Некоторые нормотимики снижают уровень тиреоидного гормона и дофамина, которые способны усиливать активность катехоламинергической системы, являющейся причиной маниакальных состояний. В частности, этот механизм действия нормотимиков подтверждается исследованиями, которые отмечают повышение тиреоидной активности в процессе развития маниакальных состояний и его снижении при выздоровлении.
Индоламины
Воздействие на индоламиновые нейротрансмиттеры со стороны некоторых стабилизаторов настроения повышает уровень серотонина за счет агонизма к постсинаптическим серотонинергическим рецепторма и за счет форсирования обратного захвата триптофана.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является не только главным тормозным нейромедиатором ЦНС, но и ингибитором нейротрансмиттеров. Некоторые нормотимики способны повышать уровень ГАМК, который в свою очередь выравнивает дисбаланс нейромедиаторов, оказывая терапевтический эффект.
Уникальные эффекты нормотимиков
Помимо терапевтического эффекта, оказываемого посредством влияния на нейромедиаторные системы, стабилизаторы настроения, в частности, воздействуют на опиатные и бензодиазепиновые рецепторы, подавляют активацию аденилатциклазы циклического аденозин- и гуанизинмонофосфатов. Поэтому механизм действия нормотимиков определяет широкий спектр применения препаратов данной группы практически во всех областях медицины.
Помимо широкого спектра применения нормотимиков, у препаратов данной группы обнаруживается еще один общий, имеющий важное клиническое значение эффект — сглаживание циркадианных колебаний. В отличие от других психотропных лекарственных препаратов, стабилизаторы настроения нормализуют ритм «сна–бодрствования», например, при лечении маниакальных состояний, а также в процессе профилактической терапии.
Рис. 3. Циркадный ритм.
Показания к применению нормотимиков
В клинической практике при назначении нормотимиков ориентируются на степень выраженности необходимых терапевтических эффектов того или иного препарата. В частности, учитывают особенности течения заболевания, состояния здоровья и образ жизни пациента. И хотя терапевтический механизм действия всех тимоизолептиков сводится к стабилизации настроения, конкретные показания к назначению нормотимиков все же существуют (ниже будут приведены особенности терапевтических эффектов некоторых препаратов в аспекте назначения при лечении психопатологии-мишени).
Литий
Соли лития — самые известные представители данной группы препаратов. Показания к назначению нормотимиков на основе лития включают:
В частности, препараты лития применяют в терапии расстройств настроения при хроническом алкоголизме; в дерматологии — при вирусных инфекциях, себорейном дерматите, микозах; в неврологии — отмечается положительный терапевтический эффект при лечении бокового латерального амиотрофического склероза (замедляются дегенеративные процессы).
Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота имеет выраженный антиманиакальный эффект. Антидепрессивный эффект проявляется, как правило, при терапии смешанных состояний, когда депрессия протекает параллельно с манией.
Препараты на основе вальпроевой кислоты находят свое применение в клинике следующих психических расстройтсв:
Препараты вальпроевой кислоты — препараты первой линии в терапии эпилепсии (тонико-клонических приступов, миоклонических припадков, приступов отсутствия).
Карбамазепин
Карбамазепин является универсальным стабилизатором настроения за счет слабого антиманиакального действия и доминирующего противотревожного, антидепрессивного. Препарат способен улучшать настроение, способствовать психической активности, сглаживать вспыльчивость и раздражительности. Обычно показанием к его назначению является депрессия, сопровождающаяся тревожным состоянием, вялостью, упадком сил и плаксивостью.
Помимо этого, карбамазепин является препаратом первой линии при лечении невралгии тройничного нерва; в наркологии — в терапии абстинентных состояний, сопровождающихся судорогами, вегетативными и психическими нарушениями.
Окскарбамазепин
Окскарбамазепин обладает слабым седативным эффектов и выраженным антиманиакальным, позволяет справиться с тремором. Как правило, назначается при наличии маниакальных фаз в структуре депрессивных состояний, биполярного аффективного расстройства.
Ламотриджин
Ламотриджин эффективен в терапии биполярного аффективного расстройства I типа с выраженными депрессивными фазами; антиманиакальный эффект проявляется достаточно слабо. В сочетании с СИОЗС применяется для лечения синдрома деперсонализации-дереализации, пограничного расстройства личности, шизоаффективного расстройства, резистентного ОКР и расстройств, вызванных приемом галлюциногенов.
Рис. 4. Применение нормотимиков в терапии расстройств психики с маниакальными состояниями.
Побочные эффекты нормотимиков
Чтобы избежать возникновения побочных эффектов нормотимиков, требуется подбор минимальной эффективной дозировки под контролем лечащего врача. В случае появления непрофильных действий лечащий врач проводит коррекцию лечения. Отказ от лечения или самостоятельная коррекция дозировки принимаемого препарата недопустимы.
К основным побочным эффектам нормотимиков относятся:
Этап подбора препарата
Реакция пациентов на прием нормотимиков индивидуальна. Она зависит, например, от особенностей течения заболевания, состояния здоровья. На этапе подбора препарата и дозировки возможно появление краткосрочных (обратимых) побочных эффектов нормотимиков. Поэтому пациенту необходимо отмечать необычные ощущения и состояния, своевременно оповещать о них лечащего врача, например:
Персонифицированный подход к подбору препарата, связанный с возникновением побочных эффектов нормотимиков, не должен становится причиной отказа от лечения. Напротив, правильно подобранный нормотимик позволит избежать повышенной интенсивности непрофильных действий препаратов других групп.
Список препаратов нормотимиков
В настоящее время список препаратов нормотимиков может включать не только наименования с комбинированным антидепрессивным и антиманиакальным эффектом, но и только лишь со стабилизирующим настроение действием (например, ламотриджин — не обладает антиманиакальной активностью). Помимо этого, дополнительные свойства некоторых нормотимиков расширяют спектр терапевтического профиля группы, позволяя назначать такие препараты при лечении расстройств психики в структуре которых имеется тревожная и паническая симптоматика.
Минеральные соли
Cписок препаратов нормотимиков включает различные наименования, действующим веществом которых является:
Противосудорожные препараты с нормотимической активностью
К противосудорожным лекарствам из списка препаратов нормотимиков относятся:
Атипичные антипсихотики
Атипичные антипсихотики, относящиеся к списку препаратов нормотимиков, представлены следующими наименованиями:
Антагонисты кальция
Нормотимиками антагонистами кальция являются:
Тиреоидные гормоны
Как правило, гормоны щитовидной железы включаются в список препаратов нормотимиков по принципу дополнительной терапии, когда требуется отмена антидепрессантов:
Список использованной литературы
1. Мазо Г.Э. «Нормотимики в лечении терапевтически резистентных депрессий: противорезистентная терапия или влияние на скрытую биполярность?».
2. Марилов В. В., Сологуб М. Б. «Сравнительная эффективность нормотимиков при комплексной терапии нервной булимии».
3. Малин Д.И. «Лекарственные взаимодействия препаратов, применяемых в психиатрической практике».
4. Александровский Ю.А. «Рациональная фармакотерапия в психиатрической практике: руководство для практикующих врачей».
5. Маслов К.А. «Нормотимики в России в современной клинической практике врача-психиатра».
6. Арана Д., Розенбаум Д.Ф. «Руководство по психофармакотерапии».
PsyAndNeuro.ru
Литий (Lithium)
Торговые названия в России
Фармакологическая группа
Номенклатура NBN
Ингибитор активности ферментов [2].
Показания
Минздрав России
Рекомендации FDA
Рекомендации UK Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
Целевые симптомы
Механизм действия и фармакокинетика
Схема лечения
Дозировка и подбор дозы
Требуемый уровень плазменной концентрации:
Мания: 1,0-1,5 mEq/L
Депрессия: 0.6–1.0 mEq/L
Поддерживающая доза: 0.7–1.0 mEq/L
Начинать лечение следует с дозы 300 мг 2-3 раза в день.
Как быстро действует
Ответ на острую манию может наступить в течение 7-14 дней.
Терапевтический эффект: 1-3 недели.
Ожидаемый результат
Если не работает
Проверить уровень вещества в крови;
Перейти на другой препарат или добавить другой препарат;
Уточнить, нет ли коморбидного состояния
Как прекратить прием
Снижать дозу в течение трех месяцев. Если прекратить прием резко, может повыситься риск суицида [1].
Лечебные комбинации
Предостережения и противопоказания
Особые группы пациентов
Пациенты с больными почками
Не рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью [1].
Пациенты с больной печенью
Применять в обычной дозировке [1].
Пациенты с больным сердцем
Не рекомендуется пациентам с серьезными заболеваниями сердца [1].
Пожилые пациенты
Для достижения терапевтической концентрации лития в крови, пожилым пациентам достаточны низкие дозы [1].
У пожилых сильнее выражены побочные эффекты.
Нейротоксические эффекты, включая делирий, могут проявиться даже на терапевтических дозах у предрасположенных к этому пожилых пациентов.
Часто адекватной плазменной концентрацией лития для пожилых является Дети и подростки
Беременные
Грудное вскармливание
Взаимодействие с другими веществами
Анализы во время лечения
До начала лечения: проверка функций почек и щитовидной железы, пациентам старше 50 – ЭКГ;
1-2 раза в год повторять проверку работы почек;
Нужно часто измерять уровень лития в крови (через 12 часов после последнего приема; для лечения острого состояния показатель должен быть 1.0-1.5 mEq/L, для хронического состояния 0.6-1.2 mEq/L.
В начале лечения мониторинг уровня лития проводится каждые 1-2 недели до достижения желаемой концентрации; затем каждые 2-3 месяца в течение полугода, затем каждый 6-12 месяцев.
Проверить уровень лития нужно через неделю после изменения дозы, после изменения течения болезни, после изменения лечебной комбинации.
Так как литий часто приводит к набору веса, до начала лечения надо определить индекс массы тела пациента.
До начала лечения надо выяснить, нет ли у пациента предиабета, диабета, дислипидемии, чтобы учитывать эти факторы в ходе лечения.
Побочные эффекты и другие риски
Механизм появления побочных эффектов
Причины появления побочных эффектов лития неизвестны и сложны.
Побочные эффекты
Что делать с побочными эффектами
Длительное использование
Назначается для длительного использования
Привыкание
Передозировка
Может быть фатальной; тремор, дизартрия, делирий, кома, судороги, расстройство автономной нервной системы.
Преимущества
Хорошо помогает при эйфорической мании, резистентной депрессии;
Снижает риск суицида;
Хорошо работает в комбинации с атипичными антипсихотиками и стабилизаторами настроения [1].
Слабости
Плохо работает при дисфорической мании, смешанной мании, депрессивной фазе биполярного расстройства [1];
Требует лабораторного мониторинга и контроля над функцией почек.
Советы эксперта
Литий – стабилизатор настроения, который работает не хуже более современных препаратов, а для эйфорической мании это лучший препарат.
При биполярном расстройстве маниакальные эпизоды лечит лучше, чем депрессивные.
Побочные эффекты, возникающие из-за токсичности лития, проявляются на терапевтических дозах.
Для гиперактивных, возбужденных психотических пациентов с манией лучше использовать антипсихотики, а не литий.
Острый приступ мании лучше лечить антпсихотиками или бензодиазепинами или вальпроевой кислотой. Литий можно использовать как добавление, которое останется после снятия острого приступа.
Только у трети пациентов с биполярным расстройством состояние полностью улучшается при использовании монотетарапии, остальным требуются комбинации препаратов.
Эффективность добавления лития к антипсихотиками при лечении шизофрении не доказана.
Сноски
1. Stephen Stahl “Prescriber’s Guide”, 6th edition, 2017
Препараты лития
Препараты лития — психотропные лекарственные средства из группы нормотимиков. Это исторически первые препараты данной группы, открытые в 1949 году; однако они сохраняют важнейшее значение в лечении аффективных расстройств, прежде всего маниакальных и гипоманиакальных фаз БАР, а также в профилактике его обострений и для лечения периодических и резистентных депрессий. Препараты лития имеют и другие области применения.
Литий — щелочной металл, поэтому в медицине он применяется в виде солей, в основном в виде карбоната (обычного и пролонгированного действия), но также и в виде других солей: оксибутирата («Оксибат») и никотиновой соли («Литонит»), а также цитрата, сукцината, оротата, сульфата и хлорида лития (которые не применяются в РФ).
История
Впервые для лечения аффективных расстройств соли лития начали применяться античными медиками. Они открыли их качества эмпирическим путём, применяя минеральные воды с их высокой концентрацией и не имели научного представления об их биохимических свойствах. Существуют упоминания об использовании древнеримскими врачами щелочных минеральных вод, содержащих литий, из источников в Северной Италии, для лечения больных, находившихся в состоянии «ажитации» или «эйфории».
Например, во II веке н. э. римский медик греческого происхождения Соран Эфесский рекомендовал «природные воды, такие, как щелочные источники» для лечения «мании». Примерно в это же время с аналогичной целью их назначал в качестве ванн другой медик, Гален. В V веке Целий Аврелиан в переводе на латынь книги Сорана Эфесского «Об острых и хронических болезнях» (лат. De morbis acutis et chronicis) также пишет о данном методе лечения мании. В средневековой Европе считалось, что некоторые источники имеют особые свойства. Особенно были известными источники в St Fillans (англ.)русск., горном селении в Шотландии. Современными учёными установлено, что они содержат высокую концентрацию лития.
Впервые соли лития были использованы в научной медицине в 1859 году для лечения подагры, поскольку в лабораторных условиях они повышают растворимость кристаллов мочевой кислоты. Однако уровни лития в организме, требовавшиеся для этого, оказались токсичными. Тем не менее, представление о том, что литий способствует растворению уратов, накопление которых в организме считалось причиной многих болезней, привело к появлению множества «тоников»; наиболее известный из них — 7 Up, появившийся в 1929 году под названием Bib-Label Lithiated Lemon-Lime Soda, из состава которого цитрат лития был исключён только в 1950 году, после запрета на его применение в США.
В 1949 году в Австралии Джон Кейд, исследуя гипотезу о том, что маниакально-депрессивные заболевания вызваны интоксикацией каким-то продуктом естественного метаболизма, проводил эксперименты с инъекциями мочи больных в брюшную полость морских свинок: технические возможности для экспериментов были тогда невелики, — лаборатория Кейда представляла собой перестроенный сарай на территории госпиталя, — однако сам факт исследований на животных в психиатрии 1940-х годов был выдающимся явлением. Предположив, что вредные последствия таких инъекций вызваны мочевой кислотой, он перешёл к экспериментам с этим соединением и в попытке увеличить её растворимость в воде добавил к образцам мочевую соль лития (повторив приём лечения подагры). При этом токсичное действие инъекций резко уменьшилось.
Последующие эксперименты показали, что инъекции карбоната лития оказывают на животных сильный успокаивающий эффект. После тестирования лития на себе (чтобы показать его безопасность для человека), Кейд начал в небольших объёмах проводить исследования действия лития (цитрата и карбоната) на некоторых своих пациентах с диагнозом мании, шизофрении и депрессии, и в случае мании получил выдающиеся результаты. Успокаивающий эффект был настолько сильным, что Кейд предположил, что мания вызывается дефицитом лития в организме.
Хотя результаты Кейда оказались крайне многообещающими, побочные эффекты препаратов лития вызвали серьёзные затруднения. Использование солей лития в качестве заменителей поваренной соли в низкосолевой диете гипертоников (в дозировке до 14 грамм в день) привело к смерти четырёх пациентов, и после этих трагических инцидентов использование лития в США было запрещено FDA в том же году, в котором было открыто его лечебное действие; запрет оставался в силе до 1970 года. Кроме того, как природный материал, соли лития не могли быть запатентованы с целью получения и эксплуатации исключительного права на них, что привело к сильной задержке распространения препаратов лития в фармакологии.
Механизм действия
Литий оказывает многообразное действие на нервную систему, в частности выступая антагонистом ионов натрия в нервных и мышечных клетках. Таким образом он ослабляет проведение нервного импульса (этим также объясняется одно из частых побочных действий препаратов лития: мышечная слабость). Литий также влияет на метаболизм и транспорт моноаминов (норадреналина, серотонина), повышает чувствительность некоторых областей мозга к дофамину. По некоторым данным, основную роль в механизме действия лития играет его способность блокировать активность ферментов, участвующих в синтезе инозитола, играющего определенную роль в регуляции чувствительности нейронов. Кроме того, было установлено, что при маниях происходит нерегулярное усиление активности протеинкиназы C (англ. PkC ), и недавнее исследование показало, что литий, как и другой известный нормотимик, вальпроат натрия, ингибирует её активность, а с другой стороны, новые ингибиторы PkC проявляют антиманиакальные свойства. В основе терапии биполярных расстройств ионами лития лежит их свойство относительно селективно ингибировать киназу гликогенсинтазы 3 (GSK-3) путём конкуренции с ионами магния.
Применение
Прежде всего препараты лития применяют для лечения маниакальных и гипоманиакальных состояний различного происхождения (особенно при частых приступах). Также они широко применяются для профилактики и лечения аффективных психозов (биполярного, шизоаффективного). При устойчивости депрессии к терапии антидепрессантами, добавление к лечению лития часто оказывает благоприятный эффект.
Имеются данные об эффективности лития не только при эндогенных психозах, но и у пациентов, страдающих органическими психозами, эпилепсией, фазными аффективными колебаниями, не достигающими уровня биполярного расстройства.Кроме того, препараты лития находят применение для профилактики и лечения аффективных нарушений у больных хроническим алкоголизмом.
Карбонат лития успешно использовался для коррекции нейтропении при лучевой терапии лимфогранулематоза. Соли лития вызывают усиленную пролиферацию белых клеток крови в костном мозге и могут использоваться при лейкопении. При агранулоцитозе они применяются вместо мерказолила для лечения гипертиреоза.
Кроме того, терапия литием существенно замедлила развитие БАС в недавнем итальянском исследовании, включавшем 44 пациента; на сегодняшний день никакое другое лечение не в состоянии добиться такого выдающегося успеха.
Вызывает интерес наружное применение солей лития при дерматологических заболеваниях, таких как вирусные инфекции, грибковые заболевания, себорейный дерматит и даже злокачественные опухоли. В настоящее время для наружного применения используется сукцинат лития.
Эффективность при классических аффективных расстройствах
При классических маниях препараты лития оказывают наиболее выраженное терапевтическое действие; они менее эффективны при «смешанных» состояниях, а при быстрой цикличности положительный эффект достигается, возможно, лишь у 22—30 % пациентов.
У пациентов, страдающих фазной депрессией в рамках биполярного расстройства, литий, назначенный в отдельности, ока́зывает умеренное антидепрессивное действие, но у других пациентов с депрессией отмечается незначительная реакция на этот препарат, если совместно не назначают антидепрессанты. Однако добавление лития к лечению антидепрессантами резко уменьшает число рецидивов депрессии.
При депрессиях, устойчивых к применению антидепрессантов, с высокой степенью достоверности установлено, что добавление к терапии препаратов лития (в дозе порядка 800 мг/сут или при достижении плазменной коцентрации не менее 0,5 ммоль/л и длительности лечения не менее двух недель) приводит к повышению эффективности терапии более, чем в три раза, а в абсолютных цифрах улучшение наступает у 27 % пациентов. Согласно данным мета-анализа препараты лития при этих депрессиях одинаково эффективны по сравнению с атипичными антипсихотиками, но лечение ими обходится дешевле.
Считается, что эффективность терапии литием депрессивных состояний проявляется при лечении не столько депрессивного, сколько смешанного аффекта, то есть в том случае, если в структуре депрессивного синдрома присутствуют вкрапления маниакальных фаз.
При всех аффективных расстройствах лечение препаратами лития достоверно снижает частоту самоубийств, это было подтверждено мета-анализом 48 рандомизированных исследований. Это происходит не только за счёт лечения заболевания, но также и потому, что литий снижает агрессивность и, возможно, импульсивность. При лечении литием частота самоубийств снижается по сравнению с лечением другими препаратами, уменьшается также и общая смертность. Риск самоубийства при применении лития снижается пятикратно.
Фармакокинетика
Соли лития быстро всасываются после приёма внутрь и диссоциируют в организме. Ионы лития обнаруживаются в различных органах и тканях через 2—4 ч после однократного приема.
Выделяются они почками, причем этот процесс зависит от концентраций ионов натрия (и калия): при недостаточном количестве натрия в организме литий подвергается обратному всасыванию в почечных канальцах и его концентрация в крови сохраняется. При избытке натрия (или калия) выделение лития усиливается. Поэтому в процессе лечения важно поддерживать нормальный водно-солевой баланс, а естественным противоядием при чрезмерной концентрации лития служит поваренная соль. Период полувыведения солей лития из организма варьирует по времени, оставаясь в среднем индивидуально стабильным (за исключением случаев нехватки соли, дегидратации (обезвоживания организма), применеия мочегонных средств и подобных опасных ситуаций).
Терапевтические и профилактические концентрации
Ионы лития обладают «пороговым» эффектом воздействия, то есть ниже некоторой пороговой концентрации они не воздействуют на патологический процесс. Минимальной терапевтической концентрацией является 0,6 ммоль/л (миллимоль на литр), а предельно допустимой — 1,6 ммоль/л, таким образом, терапевтическая широта препаратов лития крайне низка; на практике не рекомендуется превышать концентрацию 1,2 ммоль/л.
Профилактические концентрации могут быть ниже: 0,2—0,3—0,4 ммоль/л, однако и они могут вызывать неприятные побочные эффекты.
Поскольку скорость выведения лития у разных пациентов различается, дозировки следует устанавливать индивидуально, ориентируясь на измерения концентрации лития в плазме крови. Наиболее информативным является обследование, проведенное спустя 10 ч после приёма последней дозы лития; обычно обследование проводится спустя 8—12 часов (утром натощак после приема последней вечерней дозы), либо через 24 часа, после приема единственной утренней дозы.
В начале лечения измерения концентрации лития необходимо проводить не реже одного раза в неделю, в последующем — один раз в 2 недели или ежемесячно. При профилактической терапии измерения проводят раз в несколько месяцев.
Подбор дозировок по клиническим признакам
Когда объективное измерение концентрации лития крови недоступно, дозировку устанавливают по клиническим признакам:
Дозировку лития следует наращивать постепенно
В случае нарастания побочных эффектов (прежде всего тремора, нистагма, нарушения координации, дизартрии, нарушений сердечного ритма) необходимо сделать перерыв в лечении на 1—2 дня и воздержаться от дальнейшего повышения дозы препарата.
При достижении благоприятного терапевтического эффекта не следует увеличивать дозировку.
В таких случаях (при отсутствии объективного контроля концентрации) дозировка не должна превышать 2,1 г в сутки (в расчёте на карбонат).
Режим дозирования
Применение лития при психотических расстройствах обычно начинают с 0,6—0,9 г/сут (карбоната). При хорошей переносимости на второй день назначают 1,2 г, и ежедневно повышают дозу на 0,3 г, до суточной дозы 1,5—2,1 г. При необходимости дозировка может быть увеличена до 2,4 г/сут (с обязательным контролем крови). В дозах свыше 2 г в сутки препарат не рекомендуется применять больше 1—2 недель. Пожилым пациентам литий следует назначать в меньших дозах, чем молодым.
После исчезновения психотической симптоматики дозировку постепенно cнижают до 1,2—0,6 г в сутки. В случае повторного появления психотических явлений дозировку снова повышают до эффективного уровня. Через 7—10 дней после повторного достижения полного терапевтического эффекта дозу снова постепенно снижают. Затем препарат отменяют, либо продолжают назначать в профилактических целях от 0,3 до 1,2 г/сут. Концентрация ионов лития в плазме крови не должна при этом превышать 1,2 ммоль/л.
Литий можно назначать 2 раза в сутки; однако приём лития 1 раз на ночь уменьшает его токсическое действие на почки. По другим данным суточную дозу следует делить на 3—4 приёма, что уменьшает колебания уровня лития и связанные с пиками концентрации побочные эффекты. Переносимость лития улучшается при назначении его после еды.
Пролонгированные формы назначают 1—2 раза в сутки. Переносимость лития при использовании пролонгированных форм улучшается (меньше частота желудочно-кишечных расстройств и тремора), однако удлиняется время воздействия на почки.
Меры предосторожности
Пациент должен знать о необходимости соблюдения диеты: следует исключить потребление больших количеств жидкости и соли, ограничении пищи, богатой литием (копчёностей, некоторых видов твёрдых сыров, красного вина).
Перед назначением долговременной терапии литием желательно располагать данными следующих обследований, во избежание токсических эффектов: клинический анализ крови и мочи, а у пациентов старше 40 лет — данными ЭКГ. Также при возможности проводятся концентрационная проба Зимницкого, определения уровня креатинина, общего тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), антитиреоидных антител, АМК и электролитов крови.
Пациентов, находящихся на поддерживающей терапии, врач должен осматривать каждые 3—6 мес.; при этом следует проводить определение содержания в крови лития, натрия, калия, а при возможности также тироксина и ТТГ, антитиреоидных антител, АМК и креатинина, исследовать концентрационную функцию почек (по пробе Зимницкого). Частота проведений анализов зависит от полученных значений и состояния пациента. Некоторые считают достаточным ежегодное определение клиренса креатинина. В связи с тем, что концентрация лития в крови зависит от концентрации натрия, исследование лития крови у пациентов, находящихся на диете с низким содержанием поваренной соли или получающих мочегонные средства, следует проводить чаще.
Лекарственные взаимодействия
Препараты, влияющие на функцию почек, могут повлиять на сывороточную концентрацию лития, а даже небольшое повышение его концентрации может быть опасно, так как терапевтический диапазон лития узок.
Литий не влияет на активность печёночных ферментов и сам не подвергается биотрансформации, выводится из организма в неизменном виде.
Взаимодействие с отдельными классами лекарственных средств:
Список взаимодействий с другими препаратами
Побочные действия
Даже при соблюдении правильных терапевтических или профилактических («поддерживающих») концентраций лития в организме его побочные эффекты могут быть тяжелы. Наиболее часты и неприятны тремор пальцев рук, головокружение, сонливость, ощущение усталости, мышечная слабость, жажда и полиурия. Тем не менее, нужно отметить, объективно положительные изменения при литиевой терапии (если она успешна) намного превосходят отрицательное влияние возможных побочных эффектов. Профилактика препаратами лития у пациентов с БАР часто приводит к радикальному изменению жизни этих больных. Аффективные эпизоды (мании и депрессии) ослабевают, становятся реже, или даже исчезают полностью. Это положительно влияет на работоспособность, социализацию, и общее качество жизни. Положение пациентов становится более устойчивым и безопасным, исчезает ожидание ухудшения, госпитализации.
Список возможных побочных эффектов
Информация о побочных действиях предназначена прежде всего для врача. Вовсе не обязательно, что препарат вызовет перечисленные нежелательные действия, однако, если они возникнут, они могут быть вызваны именно действием лекарства. В этом случае врач-психиатр может принять решение о снижении дозировки, об отмене препарата или о его замене.
С различной частотой (от «частой»: до десятков процентов до «очень редкой»: единицы случаев на 100 тыс назначений) при терапии литием отмечаются следующие побочные эффекты:
Многие из побочных эффектов являются нетяжёлыми, возникают на начальных этапах лечения и постепенно исчезают, другие побочные эффекты могут прогрессировать по мере продолжения лечения, что может потебовать, соответственно, замену препаратов лития на другие нормотимики, например, вальпроаты или кветиапин.
Как правило, быстрое возрастание концентрации лития в крови предвещает возникновение побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта.
Передозировка
Лечение
Заключается в поддержании основных физиологических параметров и хорошей гидратации. Период биологического полураспада лития в организме человека составляет 24 часа, и проведение адекватного лечения на протяжении суток сохраняет жизнь пациента до тех пор, пока почки не начнут выделять литий с прогнозируемой скоростью. Такие методы лечения передозировки, как увеличение экскреции лития с помощью аминофиллина или алкализации мочи, не дали обнадёживающих результатов. В случаях, когда передозировка угрожает смертью, прибегают к почечному гемодиализу, но интоксикация редко бывает столь значительной, чтобы возникла необходимость в этой процедуре.
Противопоказания
Нарушения выделительной функции почек; болезнь Аддисона-Бирмера; сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, нарушения проводимости сердца; беременность; кормление грудью; лейкозы; дисфункция щитовидной железы; сахарный и несахарный диабет; острые декомпенсации хронических заболеваний печени; язвенная болезнь; катаракта; остеопороз; острые инфекционные заболевания; возраст до 15 лет.
Беременность и грудное вскармливание
Использование в первом триместре беременности лития (как и некоторых других нормотимиков: вальпроатов, карбамазепина) приводит к повышению риска тяжелых врождённых дефектов: например, аномалии Эбштейна (гипоплазия правого желудочка и недостаточность трехстворчатого клапана). В каждом случае беременности у больной с биполярным аффективным расстройством следует оценить риск применения медикаментозной терапии или отказа от нее.
Эффект, оказываемый литием при грудном вскармливании на рост и развитие ребёнка, неизвестен, поэтому вскармливание грудью при приёме лития не рекомендуется.
Отмена лития
По данным исследований, после отмены лития маниакальные или депрессивные эпизоды могут возобновиться, даже если на протяжении года состояние было стабильным. После внезапного прекращения приёма лития чаще возникают маниакальные состояния. Более чем у половины пациентов рецидивы мании возникают в пределах 3 месяцев после отмены лития, рецидивы депрессии обычно начинаются позже. У 50 % больных фазы возобновляются чаще, чем до начала лечения: по-видимому, после резкой отмены препарата возникает эффект отдачи. При постепенной отмене лития (в течение 2—4 недель) риск ранних рецидивов уменьшается. Если побочные эффекты не требуют более быстрой отмены, рекомендуется уменьшать приём лития не больше чем на 300 мг в месяц. Быстрая отмена лития приводит к повышению суицидального риска
Существовало мнение, что после отмены лития при повторном его применении может возникнуть невосприимчивость к нему, однако исследования этого мнения не подтверждают.
Препараты лития, используемые в фармакологии
В качестве лекарственного средства используется прежде всего карбонат лития, иногда — в виде препаратов пролонгированного действия.