для чего пьют таблетки тетурам
Лечение алкоголизма Тетурамом
При лечении алкогольной зависимости для снижения тяги к употреблению спиртного может использоваться препарат Тетурам. Он поставляется в таблетках для приема внутрь, его принимают курсами в назначенной наркологом дозировке.
Опытные врачи Наркологи. В стационаре или на дому. Круглосуточный выезд по Москве и области. Профессионально, анонимно, безопасно.
Действие
Активный компонент Тетурама — дисульфирам. Он блокирует работу отдельного фермента печени, участвующего в расщеплении этилового спирта. Из-за этого употребление спиртного вызывает тяжелое отравление. Самочувствие ухудшается сразу же: появляется тошнота, головная боль, возможно резкое изменение артериального давления, появление симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы и т.п. Такую реакцию вызывает даже небольшая доза спиртного. Если количество алкоголя будет большим, возможно появление тяжелых симптомов, вплоть до комы, коллапса, летального исхода.
Физиологическая реакция отторжения, развивающаяся при приеме Тетурама, помогает сформировать стойкий рефлекс: человек испытывает отвращение при виде или запахе спиртного, отказывается от его употребления из страха перед появлением побочных эффектов.
Тетурам принимают курсами, его эффект — накопительный. Чем дольше пациент принимал препарат, тем дольше фермент печени будет блокирован. Эффект появляется уже через 3-4 часа после начала приема препарата.
Лечение алкоголизма Тетурамом
Дозировка. Чаще всего используются таблетки, содержащие 150 мг дисульфирама. Тетурам также выпускается с содержанием по 100 и 200 мг активного вещества. Дозировка препарата должна быть максимально точной. Ее рассчитывает нарколог, учитывая при этом:
Превышение оптимальной дозировки увеличивает токсическое воздействие на организм. Это воздействие особенно выражено для печени (рекомендован дополнительный прием гепатопротекторов). Если дозировка будет недостаточной, эффект кодировки будет ослаблен.
Опытные врачи Наркологи. В стационаре или на дому. Круглосуточный выезд по Москве и области. Профессионально, анонимно, безопасно.
Контроль противопоказаний. Употреблять Тетурам нельзя при:
Тетурам применяют с осторожностью в пожилом возрасте (больше 60 лет), при обострениях язвенной болезни, наличии остаточных явлений после перенесенного инсульта и т.п. Решение о возможности использования препарата для кодировки принимает врач клиники «НаркоДок».
Детоксикация. Детоксикационная и восстановительная терапия проводятся до начала приема Тетурама, чтобы сделать кодировку безопасной. Если пациент не сможет воздерживаться от приема алкоголя до начала лечения, и в крови останутся следы этилового спирта, сразу после приема первой таблетки возникнут тяжелые побочные эффекты. Период трезвости — от 3 суток.
Лечение. Тетурам принимают по 1-3 таблетки в день. Желательно, чтобы прием препарата проходил под контролем нарколога, в условиях круглосуточного или дневного стационара. Возможно амбулаторное лечение алкоголизма на дому, но в этом случае больной должен регулярно посещать нарколога. Курс — от 4-6 недель.
Контроль результата. Для контроля используется метод «провокации». Процедура проводится только под контролем нарколога, в условиях медицинского центра. На 7-10 день курса дают минимальную дозу алкоголя. После его употребления должна наступить реакция отторжения с появлением побочных эффектов. Нарколог оценивает тяжесть интоксикации, если нужно — быстро снимает ее симптомы. Провокация алкоголем нужна для оценки эффективности лечения, коррекции дозировки. Ее выполняют и для того, чтобы сформировать у пациента рефлекторное отвращение к спиртному.
После завершения курсового лечения Тетурамом пациент вместе с наркологом принимает решение о дальнейшей терапии. Он может самостоятельно воздерживаться от употребления спиртного, использовать длительную кодировку от алкоголизма (инъекции или имплантат), продолжить лечение с помощью препаратов на основе налтрексона.
Врачи медцентра «НаркоДок» рекомендуют совмещать медикаментозное лечение алкогольной зависимости с психотерапией и адекватной реабилитацией: это поможет увеличить мотивацию для преодоления зависимости, контролировать психологическое состояние, быстро восстановить социальные связи.
Отличия Тетурама от других препаратов на основе дисульфирама
В лечении алкоголизма вместо Тетурама могут использоваться другие медикаменты, содержащие дисульфирам. Результат их приема будет одинаковым: формирование реакции отторжения при употреблении алкоголя и рефлекторного отвращения к нему.
Тетурам отличается от других препаратов ценой (одна из самых низких), содержанием активного вещества. Небольшая дозировка дисульфирама позволяет использовать Тетурам, если:
В медицинском центре «НаркоДок» Тетурам применяется только по назначению нарколога и с согласия пациента.
Есть вопросы? Получите бесплатную консультацию специалиста по телефону:
Тетурам для лечения алкоголизма
Методы избавления от алкогольной зависимости подбираются соответственно стадии и тяжести процесса. Когда заболевание достигает второй стадии, с сильным влечением к алкоголю, периодическими запоями и абстинентным синдромом, для борьбы с болезнью необходима медикаментозная терапия. В список препаратов, реально помогающих при алкоголизме, входит Тетурам – лекарство на основе дисульфирама.
Форма выпуска
Их фасуют в блистеры, стеклянные банки, пластиковые флаконы. Помимо активного компонента таблетки содержат вспомогательные вещества, необходимые для формовки и хранения средства:
В качестве вспомогательных ингредиентов используются максимально нейтральные соединения, которые не вызывают аллергии и не взаимодействуют с молекулами средства.
Принцип действия Тетурама
При использовании средства оно снижает активность специального вещества – ацетальдегиддегидрогеназы. Из-за этого этанол не может нормально усваиваться, и при поступлении в кровь разлагается с образованием большого количества ацетальдегида. Это приводит к развитию симптомов острого отравления:
Таким образом, на фоне лечения прием спиртного становится невозможным. 
Метаболизм Тетурама
Вещество усваивается в пищеварительном тракте почти полностью, всасывается от 70 до 90%. Дисульфирам – жирорастворимое вещество, поэтому может накапливаться в тканях, запасающих жиры. Основные химические преобразования проходят в печени, где препарат и оказывает свое фармакологическое действие. Хотя максимальная концентрация его в крови регистрируется через 4 часа после выпитой таблетки, выраженный эффект наступает на 3 день приема средства. Метаболиты лекарства выводятся с мочой и калом, период полувыведения составляет около 10 часов. Но благодаря способности депонироваться в тканях эффект таблеток наблюдается еще около 1-2 недель после прекращения приема.
Показания к назначению
Тетурам можно купить только по рецепту врача, который выписывается после обследования и определения всего комплекса терапии. Препарат используется для:
Кодировка Тетурамом возможна только после осознанного согласия человека. При этом врач обязан в доступной форме рассказать не только ожидаемый эффект от средства, но и ознакомить человека с перечнем противопоказаний и возможных побочных эффектов.
Противопоказания
Поскольку препарат сильнодействующий, а последствия после приема спиртного довольно тяжелые, в список противопоказаний к кодировке Тетурамом попали:
Также препарат не назначают беременным и кормящим, а также подросткам.
Правила применения
Из-за такого большого перечня противопоказаний перед назначением средства проводится полное медицинское обследование. Оно необходимо, так как при хроническом алкоголизме очень часто развиваются различные патологии. Перед кодировкой Тетурамом нужно дождаться полного исчезновения всех проявлений абстинентного синдрома. Если человек принимал какие-либо психотропные препараты (нейролептики, антидепрессанты, снотворные или транквилизаторы), то их отменяют за 2-3 дня до назначения дисульфирама. Стандартный курс кодировки Тетурамом состоит из следующих этапов:
На основании результатов проб врач может увеличить или уменьшить дозировку препарата. Пока длится лечение алкоголизма с помощью Тетурама, пациенту нельзя водить машину и осуществлять любую деятельность, для которой нужна быстрая реакция и внимание. Для профилактики срывов могут назначить поддерживающую терапию. Для этого Тетурам принимают в дозе 150-200 мг. (1 таблетка) в день. При сознательности и соблюдении врачебных рекомендаций это помогает человеку воздерживаться от спиртного в течение длительного времени, пока он окончательно не перестанет чувствовать тягу к водке.
Как принимать Тетурам без ведома больного
Ещё раз акцентируем ваше внимание: давать Тетурама без ведома больного категорически запрещено. Игнорирование этого запрета может привести к развитию тяжелого состояния, вызванного приемом напитков, содержащих этанол.
Побочные эффекты Тетурама
Если пациент на фоне лечения Тетурамом сорвется и выпьет спиртосодержащие напитки, у него повышается риск развития:
Если будет выпито больше 50 мл. водки или другого крепкого напитка, могут начаться судороги, сердечная недостаточность. Если срыв случился, то нужна немедленная госпитализация. Только в условиях стационара можно будет быстро провести детоксикацию и справиться с нарушениями дыхания. Прием Тетурама, безусловно, связан с некоторыми рисками, но побочные эффекты – это вероятные, а не обязательные последствия лечения. А при продолжающемся алкоголизме сопутствующие болезни разовьются обязательно и рано или поздно приведут к смерти.
Литература:
Текст проверен врачами-экспертами:
Заведующей социально-психологической службы МЦ «Алкоклиник», психологом Барановой Ю.П., врачом психиатром-наркологом Серовой Л.А.
Проконсультируйтесь
со специалистом 
Тетурам
Состав и форма выпуска
Фармакологические свойства
Тетурам — специфическое средство для лечения хронического алкоголизма. Действие дисульфирама обусловлено способностью нарушать метаболизм алкоголя. В организме дисульфирам превращается в N,N-диэтилдитиокарбаминовую кислоту и другие метаболиты, блокирующие ионы металлов и сульфгидрильные группы ферментов, участвующих в обезвреживании алкоголя. Этанол в организме подвергается окислительным превращениям через фазу ацетальдегида и уксусной кислоты. Блокируя ферментную биотрансформацию алкоголя алкогольдегидрогеназой, дисульфирам способствует накоплению ацетальдегида в крови после приема алкоголя с развитием характерных токсических эффектов (тошнота, рвота, гиперемия кожи, ощущение жара в области лица и верхней части туловища, боль в груди, затруднение дыхания, шум в голове, ощущение сердцебиения, головокружение, чувство страха, озноб, снижение АД и др.). Назначение алкоголя на фоне действия дисульфирама позволяет выработать стойкий отрицательный условный рефлекс на вкус и запах спиртного и при длительном лечении достичь частичной или полной непереносимости алкоголя.
После приема внутрь быстро, но не полностью (70–90%) абсорбируется в пищеварительном тракте. Длительность действия составляет 48 ч. Дисульфирам быстро метаболизируется путем восстановления в диэтилдитиокарбамат, который выделяется в виде конъюгатов, или в диэтиламин и сероуглерод (4–53%). Сероуглерод выделяется через легкие.
Показания Тетурам
хронический алкоголизм (профилактика рецидивов во время лечения).
Применение Тетурам
Тетурам применяют внутрь. Препарат в дозе 150–450 мг в сутки применяется 7–10 дней утром во время завтрака.
Через 7–10 дней после начала лечения проводят первую дисульфирам-алкогольную пробу: после приема препарата утром в дозе 450–750 мг пациент выпивает 20–30 мл 40% р-ра спирта этилового или водки, или иного соответствующего алкогольного напитка.
Повторные пробы осуществляют в условиях стационара через 1–2 дня, в амбулаторных условиях — через 3–5 дней.
При слабой реакции дозу алкоголя при проведении последующих проб повышают на 10–20 мл. Максимальная доза алкоголя — 100–120 мл.
Противопоказания
Абсолютные противопоказания: эндокринные заболевания (тиреотоксикоз, сахарный диабет); выраженный кардиосклероз; атеросклероз сосудов мозга; ИБС; АГ II–III стадии; тяжелые заболевания сосудов; туберкулез легких с кровохарканьем; недавно возникший туберкулезный инфильтрат; БА; выраженная эмфизема легких; кровоточащая язва желудка; тяжелые заболевания печени и почек; нарушения кроветворения; психические заболевания; инфекции ЦНС; эпилепсия и эпилептиформный синдром; полиневрит; неврит слухового и зрительного нервов; глаукома; злокачественные опухоли; период беременности; повышенная чувствительность к дисульфираму.
Относительные противопоказания: остаточные явления после органического поражения мозга; остаточные явления после инфекций ЦНС и инсульта; возраст старше 60 лет; эндартериит; пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения; ранее перенесенный дисульфирамовый психоз.
Побочные эффекты
могут быть обусловлены:
непосредственно дисульфирамом и проявляться в виде металлического привкуса во рту, редко — гепатита, нервно-психических расстройств, периферического полиневрита, ухудшения памяти, дезориентации, астении, головной боли, кожно-аллергических реакций;
комбинацией дисульфирама с этиловым спиртом и проявляться в виде коллапса, нарушений сердечного ритма, приступов стенокардии, инфаркта миокарда, отека мозга, геморрагического инсульта.
Особые указания
исследования по применению препарата в педиатрической практике не проводились.
Применение дисульфирама может сопровождаться выраженными побочными эффектами, поэтому прибегать к нему следует только при недоступности или неэффективности альтернативных методов лечения.
Лечение дисульфирамом проводится после тщательного обследования пациента и при условии отсутствия у него противопоказаний к терапии. Пациенту следует разъяснить смысл терапии и запретить употреблять алкоголь в период лечения.
Лечение Тетурамом проводят под наблюдением врача.
Перед применением препарата необходимо полностью ликвидировать абстинентные явления.
За 1–3 дня следует полностью отменить прием снотворных средств, транквилизаторов, антидепрессантов и нейролептиков.
Препарат может влиять на способность управлять автотранспортными средствами и работу с другими механизмами.
Взаимодействия
Нежелательны комбинации Тетурама с:
• изониазидом — возможны нарушения поведения и координации;
• нитроимидазолами (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) — возможны белая горячка, спутанность сознания;
• фенитоином — возможно существенное и быстрое повышение уровня фенитоина в плазме крови с токсическими проявлениями (вследствие угнетения его метаболизма).
Комбинации, требующие применения с осторожностью:
• с варфарином и другими пероральными антикоагулянтами — повышается эффект пероральных антикоагулянтов и опасность кровотечения. Следует более часто контролировать уровень протромбина и корректировать дозы антикоагулянтов в процессе лечения и в течение 8 дней после отмены дисульфирама;
• с теофиллином — доза теофиллина должна быть снижена с учетом клинических симптомов и концентрации препарата в плазме крови (дисульфирам изменяет метаболизм теофиллина);
• с бензодиазепинами — дисульфирам может потенцировать седативный эффект бензодиазепинов путем ингибирования их окислительного метаболизма (особенно хлордиазепоксида и диазепама). Дозировка бензодиазепинов должна корректироваться;
• с трициклическими антидепрессантами — возможно усиление непереносимости алкоголя.
Передозировка
симптомы: спутанность сознания, коллапс, коматозное состояние, неврологические осложнения.
При тяжелой дисульфирам-алкогольной реакции продолжительностью 1,5 ч (проявляющейся сильной головной болью с ощущением распирания и пульсации, резким затруднением дыхания, значительным снижением АД, психомоторным возбуждением, судорогами, спутанностью сознания) вводят в/в 15–20 мл 1% водного р-ра метиленового синего, п/к — никетамид или камфору, в/м — цититон или лобелин, проводят оксигенотерапию.
При выраженной тошноте и рвоте вводят в/в 10 мл 10% р-ра кальция хлорида или кальция глюконата, внутрь — препараты, содержащие экстракт белладонны, п/к вводят атропина сульфат.
При резком угнетении сердечной деятельности в/в вводят строфантин, при возникновении судорог в/м вводят 10 мл 25% р-ра магния сульфата, бензодиазепины, при психомоторном возбуждении — хлорпромазин.
Пациент должен находиться в горизонтальном положении.
Полиневрит, возникший при применении дисульфирама, проходит при назначении витаминов группы В.
Условия хранения
в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Срок хранения — 4 года.
Актуальная информация
Тетурам согласно АТС-классификации — препарат для лечения алкогольной зависимости. Действующее вещество Тетурама — дисульфирам. Дисульфирам является эффективным лекарственным средством для терапии хронического алкоголизма при условии соблюдения определенных условий: пациент осознает, что он болен, пациент мотивирован лечиться и не употреблять алкоголь в течение первого года, когда возникает периодическое желание его употребить (Acke J., 1975). Дисульфирам — это одобренный FDA препарат, который применяется для лечения алкоголизма более 70 лет (Hald J. Jacobsen E., 1948).
Актуальность проблемы
В большинстве стран взрослые хотя бы изредка употребляют алкоголь (WHO, 2018). Во всем мире чрезмерное употребление алкоголя является одной из основных причин летального исхода, вызывая около 3 млн случаев смерти в год. Только в США ежегодно эта цифра составляет около 88 тыс. Психические и поведенческие расстройства, связанные с употреблением алкоголя, являются одним из наиболее распространенных расстройств. Согласно статистике почти у 1 /3 взрослых американцев в какой-то момент жизни отмечают психические и поведенческие расстройства, обусловленные употреблением алкоголя. В связи с этим только в США затраты на терапию составляют как минимум 249 млрд дол. США в год. И как результат, злоупотребление алкоголем является 5-м по значимости фактором риска преждевременного летального исхода и инвалидности. Современные подходы в лекарственной терапии и психотерапевтические (поведенческие) методы лечения могут помочь пациентам сократить употребление алкоголя или облегчить состояние воздержания.
В результате опроса, проведенного в США, более 55% респондентов в возрасте 26 лет и старше употребляли алкоголь в течение предшествующего опросу месяца, и каждый четвертый взрослый в этой возрастной группе злоупотреблял им (Witkiewitz K. et al., 2019).
В диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, 5-е издание, дается характеристика психических и поведенческих расстройств, связанных с употреблением алкоголя (Witkiewitz K. et al., 2019). Чрезмерное употребление алкоголя приводит к психическим расстройствам, в результате чего формируются проблемы, охарактеризованные в 2 или более из 11 пунктов опросника. Эти пункты включают чрезмерное употребление алкоголя, толерантность к алкоголю (привыкание), синдром отмены, неспособность себя контролировать, пренебрежение повседневной деятельностью; большой период времени посвящен употреблению алкоголя или восстановлению после его употребления, постоянное ощущение жажды, чрезмерное употребление алкоголя, несмотря на психологические или физические проблемы, употребление алкоголя, несмотря на межличностные или социальные проблемы, невыполнение обязательств и употребление алкоголя в ситуациях, требующих особого внимания. Употребление алкоголя связано с повышенным риском несчастных случаев, снижения производительности труда, повышенных затрат на медицинское обслуживание, а также ростом преступности и насилия (WHO, 2018). Существует большой разрыв между количеством пациентов, употребляющих алкоголь, которые обратились за медицинской помощью и на момент обращения имеют психические расстройства, и общим количеством лиц с психическими расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. Это связано с тем, что многие люди с психическими расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, не обращаются за медицинской помощью (Witkiewitz K. et al., 2019).
Нейробиология расстройства, вызванного употреблением алкоголя
Новые исследования расширили понимание психического расстройства, связанного с употреблением алкоголя, однако необходимы дополнительные исследования для выявления нейробиологических, генетических и эпигенетических, психологических, социальных факторов и факторов окружающей среды, наиболее важных в этиологии и лечении этого заболевания.
Психические расстройства, связанные с употреблением алкоголя, характеризуются потерей контроля над количеством выпитого алкоголя, что, в свою очередь, сопровождается изменениями в областях головного мозга, ответственных за мотивированное поведение и контроль над стрессом и эмоциями (например средний мозг, лимбическая система, префронтальная кора и миндалина). Длительное воздействие алкоголя вызывает адаптивные изменения концентрации нескольких нейротрансмиттеров, включая ГАМК, глутамат, норадреналин и другие (Witkiewitz K. et al., 2019).
Тетурам (дисульфирам) в лечении алкогольной зависимости
Дисульфирам успешно применялся в терапии алкогольной зависимости (хронический алкоголизм) пациентов с высокой степенью соблюдения рекомендаций врача (Wright C., Moore R.D., 1990). Механизм действия препарата для профилактики рецидивов во время лечения (Wilson A. et al., 1984) обусловлен способностью нарушать метаболизм алкоголя. Дисульфирам блокирует фермент альдегиддегидрогеназу (ALDH). Таким образом, после употребления алкоголя накапливается ацетальдегид, что обычно приводит к неприятной дисульфирам-этаноловой реакции, которая проявляется тахикардией, приливами, развитием тошноты и рвоты (Swift R.M., 1999). Ожидание пациентом отрицательных последствий приема алкоголя становится сдерживающим фактором и объясняет эффективность препарата.
С другой стороны, различные фармакодинамические, а не психологические механизмы действия были предложены для объяснения успеха дисульфирама при кокаиновой зависимости (Weinshenker D., 2010) и в одной исследовательской работе, посвященной патологической увлеченности азартными играми (игромании) (Mutschler J. et al., 2010).
Был проведен метаанализ, посвященный анализу эффективности дисульфирама для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя (Jørgensen C.H. et al., 2011). Исследования, отобранные для этого метаанализа, были опубликованы в период 1973–2010 гг. Большинство из них были выполнены в следующих странах: США (10), Индия (5), Италия (2), Великобритания (1), Финляндия (1), Австрия (1), Дания (1), Швейцария (1). Общее количество пациентов, принявших участие в 22 исследованиях, составило 2414. Авторы данного обзора пришли к выводу, что применение дисульфирама вызывало положительный эффект, который выражался в воздержании от приема алкоголя либо уменьшении употребления алкоголя по сравнению с плацебо либо с отсутствием лечения дисульфирамом или другими видами лечения. Было зафиксировано большее количество дней до возникновения рецидива. Также было установлено, что не выявлено различий между группой, принимавшей дисульфирам, и контрольной группой в количестве случаев с летальным исходом и серьезными побочными реакциями, требующими госпитализации (Skinner M.D., 2014). Еще в одном систематическом обзоре авторы пришли к выводу (Alharbi Ffae-G., 2013), что дисульфирам имеет приемлемый профиль риска и в целом при применении в соответствии с рекомендациями безопасен. Дисульфирам, по-видимому, является безопасным препаратом. По сравнению с токсичностью алкоголя токсичность дисульфирама тривиальна (Skinner M.D., 2014).
Таким образом, терапевтические и побочные эффекты препарата Тетурам тесно связаны: с одной стороны, возникновение реакции дисульфирам — этанол может поддерживать состояние абстиненции у пациентов с алкогольной зависимостью, в то время как, с другой стороны, это приводит к развитию побочных эффектов, если пациент, несмотря на проведенное лечение, неспособен полностью отказаться от употребления алкоголя. Комбинация дисульфирама с этиловым спиртом вызывает развитие коллапса, нарушений сердечного ритма, приступов стенокардии, инфаркта миокарда, отека головного мозга, геморрагического инсульта (инструкция МЗ Украины).
Во время курса терапии было проведено исследование влияния дисульфирама на уровень тестостерона и спермиогенез у 20 пациентов с хроническим алкоголизмом. Уровень тестостерона исследовали до и через 15 и 30 дней после лечения дисульфирамом, препарат принимали в суточной дозе 0,5 г. 16 пациентов контрольной группы получали транквилизаторы. Образцы эякуляции изучались до и через 30 дней после начала терапевтического курса. Было установлено, что терапия дисульфирамом вызывает снижение уровня тестостерона по сравнению с его базальным уровнем и ухудшает показатели спермиогенеза по сравнению с пациентами контрольной группы, получающими транквилизаторы. Эту особенность следует учитывать при назначении длительных терапевтических курсов (Garber M.R. et al., 1988).
Исследователи из Техаса подчеркивают важность желания пациента излечиться от алкогольной зависимости. По их мнению, препарат является эффективным, когда применяется как часть комплексной программы для лечения пациентов с хроническим алкоголизмом, которые полностью осознают необходимость терапии дисульфирамом (Mc Nichol R.W. et al., 1991).
Новые грани применения: дисульфирам — потенциальный противоопухолевый препарат?
В ряде исследований было продемонстрировано значительное количество доказательств важности дитиокарбаматов, особенно дисульфирама, в качестве противоопухолевых препаратов (Viola-Rhenals M. et al., 2018). Группа исследователей из Колумбии, США и Китая провела обзор, целью которого являлось обобщение химических свойств и металлосвязывающей активности дисульфирама и его метаболита, а также обсуждение различных механизмов действия дисульфирама и их влияния на противораковую активность препарата. В этом обзоре подтверждалась возможность применения дисульфирама в качестве потенциального противоракового агента. Результаты данного обзора демонстрируют, что дисульфирам может быть применен в терапии трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ) в комбинации с доксорубицином. ТНРМЖ представляет собой агрессивный подтип, для которого лучевая терапия и химиотерапия являются единственными эффективными вариантами лечения. Комбинированное лечение 4 различными препаратами, обычно применяемыми для терапии ТНРМЖ, показало, что дисульфирам наиболее эффективно синергирует с доксорубицином для ингибирования роста клеток ТНРМЖ. Дисульфирам и доксорубицин взаимоусиливали терапевтический эффект друг друга, вызывая гибель раковых клеток (Robinson T.J.W. et al., 2013).
В последнее десятилетие многие исследования продемонстрировали, что дисульфирам обладает огромным потенциалом для лечения рака (Chen D. et al., 2006; Cvek B., 2012). Выявлено, что дисульфирам ингибирует рост опухоли, ангиогенез, инвазию и метастазирование (Shiah S.G. et al., 2003; Brar S.S. et al., 2004). Кроме того, в результате исследования было установлено, что дисульфирам снижает лекарственную устойчивость раковых клеток, подавляя транспортную активность P-гликопротеина (Loo T.W., Clarke D.M., 2000; Loo T.W. et al., 2004). Подробный противоопухолевый механизм действия дисульфирама до конца не изучен, предполагают, что его цитотоксичность связана с внутриклеточным образованием комплексов метаболит — медь.
В качестве хелатора ионов двухвалентного металла (меди) дисульфирам может проникать в раковые клетки, затем распадаться там до диэтилдитиокарбамата (ДДТК) и внутриклеточно образовывать комплекс медь — диэтилдитиокарбамат (Cu (ДДТК)2) (Liu P. et al., 2014). Cu (ДДТК)2 индуцирует повышенный уровень активных форм кислорода (АФК), который превышает антиоксидантную способность раковых клеток и впоследствии приводит к апоптозу раковых клеток (Lopez-Lazaro M., 2007). Cu (ДДКТ)2 также может регулировать внутриклеточную передачу сигналов, активность ферментов (таких как ацетальдегиддегидрогеназа — ААДГ) и ингибировать функцию протеасом (Huacheng He et al., 2017). Поскольку во многих опухолях концентрация меди в 2–3 раза выше по сравнению с нормальными тканями, дисульфирам потенциально может стать превосходным препаратом для лечения рака. Следовательно, применение дисульфирама может избирательно убивать раковые клетки, сохраняя при этом нормальные клетки.
Хотя комбинация дисульфирама и глюконата меди для лечения рака была использована во многих текущих клинических исследованиях, системное применение дисульфирама ограничено, что связано с его гидрофобностью. Кроме того, дисульфирам в кровотоке и кислой среде желудка легко метаболизируется в менее эффективные молекулы, что приводит к неадекватной концентрации дисульфирама в опухоли (Wang W.G., Darling J.L., 2013). Как следствие этого, погибает только часть раковых клеток, что, вероятно, является основной причиной неудачи нескольких клинических исследований по изучению применения дисульфирама в онкологии. Для решения этих проблем было разработано несколько наночастиц, нагруженных дисульфирамом, чтобы доставить его в опухоль таргетно (Hoda M. et al., 2015).
Поэтому для целевой терапии рака разработан окислительно-восстановительный конъюгат дисульфирама, ДДТК-полимер. Выявлено, что конъюгат ДДТК-полимер, модифицированный лигандом, нацеленным на рецептор β-D-галактозы, может самостоятельно собираться в наночастицу с этим рецептором и эффективно проникать в раковые клетки за счет опосредуемого рецептором эндоцитоза.
Рецептор β-D-галактозы представляет собой поверхностный лектин, который сверхэкспрессируется в различных типах раковых клеток, таких как рак печени и яичников. Для создания таргетно действующего производного дисульфирама лактобионовую кислоту конъюгировали с ДДТК-полимером посредством реакции связывания с карбодиимидом. После цепи дополнительных конъюгаций со вспомогательными веществами образовывался активный конъюгат, образующий нано-частицу с рецептором β-D-галактозы.
При поглощении клетками наночастицы разлагаются и высвобождают ДДТК вследствие расщепления дисульфидных связей и впоследствии образуют комплекс Cu (ДДКТ)2, который и уничтожает широкий спектр раковых клеток. В исследованиях на трехмерной клеточной культуре было установлено, что эта наночастица обладает гораздо более сильной проникающей и разрушительной способностью относительно опухолевой массы. Кроме того, наночастицы, содержащие дисульфирам, проявляли гораздо большую эффективность в ингибировании роста опухоли в модели метастатической опухоли яичника (Huacheng He et al., 2017).
Заключение
Дисульфирам занимает исключительное положение в терапевтической профилактике рецидивов алкогольной зависимости (Mutschler J. et al., 2016). Тетурам (дисульфирам) не модулирует нейробиологические механизмы зависимости. Употребление алкоголя на фоне действия дисульфирама позволяет выработать устойчивый отрицательный условный рефлекс на вкус и запах спиртного и при длительном лечении достичь частичной или полной непереносимости алкоголя (инструкция МЗ Украины). Тетурам на протяжении многих лет остается эффективным препаратом для терапии хронического алкоголизма. В последние же десятилетия активно изучаются противораковые свойства дисульфирама, которые, возможно, станут новой вехой в истории данного препарата.