гормоны простагландины что это
Простагландины – универсальные биорегуляторы в организме человека (обзор литературы)
Авторы
Ключевые слова:
Аннотация
В последнее время учеными разных отраслей уделяется огромное внимание проблеме простагландинов.
Цель работы – на основе анализа данных отечественной и зарубежной литературы изучить и систематизировать основные вопросы структуры, биологического действия, метаболизма простагландинов в организме человека и применение их аналогов в фармации.
Простагландины – биологически активные вещества, близкие по своему действию к гормонам, но, в отличие от гормонов, они синтезируются не в эндокринных железах, а в клетках различных тканей организма. Простагландины как универсальные клеточные медиаторы широко распространены в организме, синтезируются в минимальных количествах практически во всех тканях, имеют как местное, так и системное воздействие. Для каждого простагландина существует свой орган-мишень. По химическому строению они небольшие молекулы, относящихся к эйкозаноидам – группе жироподобных веществ (липидов). В зависимости от химической структуры простагландины делятся на серии (A, B, C, D, E, F, G, H, I и J) и три группы (1–3); изомеры типа F обозначаются дополнительно буквами α и β.
Простагландины обладают чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов, относятся к самым активным биогенных веществам, выполняют в организме три основные функции: поддерживающую, молекулярную, медиаторную. Большинство простагландинов взаимодействуют со специфическими рецепторами цитоплазматических мембран, однако некоторые простагландины (группа А) могут действовать нерецепторно. Запас простагландинов в организме отсутствует, жизненный цикл их короткий, они быстро образуются в ответ на воздействие биологических стимуляторов, проявляют свое действие в чрезвычайно скудных количествах и быстро инактивируются, попадая в кровь. В связи с чрезвычайно быстрым распадом в организме простагландины действуют в основном вблизи места их секреции. Препараты простагландинов и их производных используют в экспериментальной и клинической медицине для прерывания беременности и стимуляции родовой деятельности, терапии язвы желудка, бронхиальной астмы, некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, врожденных пороков сердца у новорожденных, глаукомы, атеросклероза, ревматических, неврологических заболеваний, болезнях почек, сахарном диабете, коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусственным кровообращением, а также при гемодиализе.
Выводы. Простагландины – самые активные универсальные биогенные вещества в организме человека с чрезвычайно широким спектром физиологических эффектов. Они имеют как местное, так и системное воздействие, реализуют свое действие различными путями, их рецепторы содержатся практически во всех органах организма, для каждого простагландина существует свой орган-мишень. Указанные свойства простагландинов отражаются в их широком применении в медицине и фармации. Несмотря на активные исследования в данном направлении, у ученых остается много вопросов относительно механизмов действия, функций простагландинов и их аналогов в организме человека.
Библиографические ссылки
Bondarenko, O. A. (2012). Riven prostahlandyniv ta tsyklichnykh nukleotydiv u syrovattsi krovi khvorykh na khronichnyi pankreatyt, spoluchenyi z ozhyrinniam v dynamitsi zahalnopryiniatoho likuvannia [The level of prostaglandinums and cyclic nucleotides in serum blood of the patients with chronic pancreatitis, combined with obesity]. Ukrainskyi medychnyi almanakh, 15(2), 31–34 [in Ukrainian].
Victorov, О. P., Deyak, S. I., Bazyka, O. Y., Kashuba, O. V., & Matveyeva, О.V. (2011). Efektyvne ta bezpechne medychne zastosuvannia analhetykiv-antypiretykiv (pohliad na problemu) [Effective and safe analgetics-antipyretics use (problem view)]. Ukrainskyi medychnyi chasopys, 6(86), 90–93. [in Ukrainian].
Zharkova, T. S. (2015). Klinichne znachennia prostahlandyniv u formuvanni variantiv perebihu bakterialnykh kyshkovykh infektsii u ditei [Clinical significance of prostaglandins in the formation of courses of bacterial intestinal infections in children]. Zdorov’e rebenka, 62, 120–122. [in Ukrainian].
Zhuk, S. I., Khoroshaeva, N. E., & Salnikov, S. N. (2012). Dosvid dopolohovoi pidhotovky shyiky matky preparatamy, shcho mistiat promestryn [Experience of prenatal preparation of the cervix with drugs containing promestrin]. Reproduktivnaya e’ndokrinologiya, 4(6), 70–73 [in Ukrainian].
Ilkiv, I. I., Panasiuk, N. B., Biletska, L. P., & Skliarov, O. Ya. (2014). Zminy pokaznykiv systemy NO-syntaza/arhinaza za umov poiednanoi dii hostroho stresu ta blokuvannia tsyklooksyhenazy/lipooksyhenazy u tonkii kyshtsi [Changes indicators of NO-synthase/arginase under conditions combined effects of acute stress and blocking cyclooxygenase/lipooksyhenazе in the small intestine]. Eksperymentalna ta klinichna fiziolohiia i biokhimiia, 4, 19–25 [in Ukrainian].
Kuznietsov, S. V., & Zharkova, T. S. (2010). Rol prostahlandyniv u formuvanni klinichnoho variantu perebihu shyhelozu u ditei [The role of prostaglandins in the formation of the clinical alternative course of shigellosis in children]. Sovremennaya pediatriya, 3(31), 58–60 [in Ukrainian].
Pertseva, T. O., & Sanina, N. A. (2012). Rol systemnykh zapalnykh protsesiv u patohenezi khronichnoho obstruktyvnoho zakhvoriuvannia lehen [The role of systemic inflammation in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease]. Ukrainskyi pulmonolohichnyi zhurnal, 4, 48–50. [in Ukrainian].
Svintsitskyi, A. S., Kozak, N. P., & Antonenko, A. V. (2011). Adaptatsiia slyzovoi obolonky shlunka do dii nesteroidnykh protyzapalnykh preparativ [Adaptation of gastric mucosa to nonsteroidal anti-inflammatory drugs]. Ukrainskyi revmatolohichnyi zhurnal, 46(4), 1–3 [in Ukrainian].
Austin, S. C., Sanchez-Ramos, L., & Adair, C. D. (2010) Labor induction with intravaginal misoprostol compared with the dinoprostone vaginal insert: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol, 202, 624.e1-9. doi: 10.1016/j.ajog.2010.03.014.
Brenneis, C., Coste, O., Altenrath, K., Angioni, C., Schmidt, H., Schuh, C. D., et al. (2011) Anti-inflammatory role of microsomal prostaglandin E synthase-1 in a model of neuroinflammation. J Biol Chem, 286(3), 2331–42. doi: 10.1074/jbc.M110.157362.
Brock, J. S., Hamberg, M., Balagunaseelan, N., Goodman, M., Morgenstern, R., Strandback, E., et al. (2016) A dynamic Asp-Arg interaction is essential for catalysis in microsomal prostaglandin E2 synthase. Proc Natl Acad Sci,113(4), 972–977. doi: 10.1073/pnas.1522891113.
Diakowska, D., Markocka-Mączka, K., Nienartowicz, M., Lewandowski, A., & Grabowski, K. (2014) Increased level of serum prostaglandin-2 in early stage of esophageal squamous cell carcinoma. Arch Med Sci., 10(5), 956–961. doi: 10.5114/aoms.2013.34985.
Facchinetti, F., Fontanesi, F., & Del Giovane, C. (2012) Pre-induction of labour: comparing dinoprostone vaginal insert to repeated prostaglandin administration: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med., 25, 1965–9. doi: 10.3109/14767058.2012.668584.
Hui, Y., Ricciotti, E., Crichton, I., Yu, Z., Wang, D., Stubbe, J., et al. (2010) Targeted deletions of cyclooxygenase-2 and atherogenesis in mice. Circulation, 121, 2654–2660. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.910687.
Johansson, J. U., Woodling, N. S., Wang, Q., Panchal, M., Liang, X., Trueba-Saiz, A., et al. (2015) Prostaglandin signaling suppresses beneficial microglial function in Alzheimer’s disease models. J Clin Invest., 125(1), 350–364. doi: 10.1172/JCI77487.
Legler, D. F., Bruckne, M., Uetz-von Allmen, E., & Krause, P. (2010) Prostaglandin E2 at new glance: Novel insights in functional diversity offer therapeutic chances. Int J Biochem Cell Biol., 42, 198–201. doi: 10.1016/j.biocel.2009.09.015.
Rania, N., Ramzi, H., & Hébert, R. L. (2014) Chronic kidney disease: targeting prostaglandin E2 receptors. Am J Physiol Renal Physiol, 307, 243–250. doi: 10.1152/ajprenal.00224.2014.
Regner, K. R. (2012) Dual Role of Microsomal Prostaglandin E Synthase 1 in Chronic Kidney Disease. Hypertension, 59(1), 12–14. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.180034.
Ricciotti, E., & FitzGerald, G. A. (2011) Prostaglandins and Inflammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 31(5), 986–1000. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.207449.
Rooney Thompson, M., Towers, C. V., Howard, B. C., Hennessy, M. D., Wolfe, L., & Heitzman, C. (2015) The use of prostaglandin E1 in peripartum patients with asthma. Am J Obstet Gynecol, 212, 392.e1-3. doi: 10.1016/j.ajog.2014.11.042.
Samuelsson, B., Morgenstern, R., & Jakobsson, P. J. (2007) Membrane prostaglandin E synthase-1: a novel therapeutic target. Pharmacol Rev., 59, 207–24. doi: 10.1124/pr.59.3.1.
Satoh, H., Amagase, K., Ebara, S., Akiba, Y., & Takeuchi, K. (2013) Cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 both play an important role in the protection of the duodenal mucosa in cats. J. Pharmacol. Ther., 344(1), 189–195. doi: 10.1124/jpet.112.199182.
Гормоны простагландины что это
Под действием циклооксигеназ (ЦОГ-1, ЦОГ-2 и их сплайс-вариантов) растянутая молекула арахидоновой кислоты (эйкозатетраеновая кислота) превращается в соединения, содержащие центральное кольцо с двумя длинными заместителями: простагландины, простациклин и тромбоксаны.
Под действием липоксигеназы из арахидоновой кислоты синтезируются лейкотриены, которые в центре структуры не имеют кольца. Продукты, образованные из арахидоновой кислоты, действуют как местные гормоны и быстро инактивируются. В группы простагландинов и лейкотриенов входит большое количество близкородственных соединений. В данном разделе рассматриваются только наиболее важные простагландины и их основные эффекты.
а) Простагландин (PG) Е2 ингибирует секрецию желудочного сока и повышает выработку слизи, что защищает слизистую оболочку. PGF2α стимулирует сокращение матки. PGI2 (простациклин) вызывает расширение сосудов и способствует экскреции Na + в почках.
Кроме того, простагландины, синтезируемые ЦОГ-2, участвуют в воспалительных процессах, повышая чувствительность ноцицепторов, что снижает болевой порог, способствуя развитию воспалительной реакции за счет выделения медиаторов, таких как интерлейкин-1 и фактор некроза опухолей-α, и повышая температуру тела.
б) Простациклин синтезируется в эндотелии сосудов и участвует в регуляции кровотока. Он вызывает расширение сосудов и предотвращает агрегацию тромбоцитов, т. е. это функциональный антагонист тромбоксана.
Тромбоксан А2 —местный гормон, синтезируется в тромбоцитах и способствует их агрегации. Образование тромбоксана происходит при небольших дефектах в сосудистой или капиллярной стенке.
Лейкотриены образуются в основном в лейкоцитах и тучных клетках. Недавно установлено, что лейкотриены могут связываться с глутатионом. От этого комплекса отщепляется глутамин и глицин в результате чего образуется большее количество локальных гормонов. Лейкотриены обладают провоспалительным свойством; они стимулируют миграцию лейкоцитов и повышают их активность.
При анафилактических реакциях лейкотриены обусловливают расширение сосудов, повышение их проницаемости, а также могут вызывать сужение кровеносных сосудов.
Терапевтическое применение синтетических эйкозаноидов. Усилия по синтезу стабильных производных простагландинов для терапевтического применения пока не увенчались успехом. Динопростон (PGE2), гемепрост и сульпростан используются как стимуляторы сокращения матки. Мизопростон предназначен для защиты слизистой оболочки желудка, но характеризуется выраженными системными побочными эффектами. Все эти препараты не обладают органоспецифичностью.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Роль простагландина D2 в облысении по мужскому типу
Роль простагландина D2 в облысении по мужскому типу
Физиологически активные липиды — такие как простагландин D2 — образуются из незаменимой ω-6-ненасыщенной арахидоновой кислоты. На картинке: затылок Марселласа Уоллеса, героя к/ф «Криминальное чтиво».
Автор
Редакторы
Пользуясь тем фактом, что наиболее частая форма облысения — андрогенетическая алопеция — связана с повышенным фоном «главного» мужского полового гормона тестостерона, мужчины часто лысину преподносят как статусный признак, не скрывая или даже подчеркивая ее. Механизм такого облысения оставался не ясен до тех пор, пока американские дерматологи не сравнили лысые участки скальпа с теми, которые еще не успели лишиться своего украшения. Молекулярная диагностика показала, что в лысине повышена активность фермента простагландин-D2-синтазы и уровень самого простагландина D2 вместе с некоторыми его производными. Исследователи продемонстрировали, что это вещество ингибирует рост волос, воздействуя на рецептор GPR44. Это открытие позволит лечить облысение, воздействуя на данный молекулярный путь передачи сигнала.
Статистика говорит нам, что к 70 годам до 80% мужчин европеоидной расы сталкиваются с облысением по мужскому типу, или с андрогенетической алопецией. Древнегреческий мужской корень ανδρεια встречается здесь неспроста, потому что такой тип облысения связан с повышенным фоном тестостерона — мужского полового гормона. Что, впрочем, не избавляет от андрогенетической алопеции женщин, у которых эта напасть проявляется хоть и не столь часто и отчетливо, но доставляет гораздо больше расстройств в эстетическом смысле.
Стандартные подходы лечения облысения включают использование финастерида — вещества, ингибирующего фермент, превращающий тестостерон в его более активную форму дигидротестостерон, — и банальную пересадку волос на лысину из места, где они еще растут в изобилии. Проблема в том, что эти меры не устраняют причины алопеции, а значит, являются временными и, в конечном счете, неэффективными.
«Биомолекула» уже рассказывала о тонкостях межклеточных взаимодействий, определяющих нормальный рост волос: «Новые подробности из жизни волосяного фолликула» [1].
Дерматологи из США применили современные молекулярные методы, чтобы идентифицировать различия в лысеющем и пока еще «держащемся» скальпе одних и тех же людей [2]. Для этого они изучали дифференциальную экспрессию (активность) генов и обнаружили, что в коже лысины активность гена, кодирующего фермент простагландин-D2-синтазу, выше, чем в «нормальном» скальпе, а равно выше и концентрация самого этого фермента, а, следовательно, и простагландина D2 (ПГ-D2).
Простагландины — группа липидных физиологически активных веществ, образующихся в организме в результате метаболизма незаменимых жирных кислот (таких как арахидоновая). Строго говоря, они являются гормонами, но классифицируются отдельно как медиаторы многих физиологических процессов (таких как воспаление, терморегуляция, мышечный тонус или боль).
Термин «простагландин» происходит от латинского названия предстательной железы (glandula prostatica), поскольку именно оттуда (а точнее, из семенной жидкости) в 1935 г. было выделено это вещество шведским физиологом Ульфом фон Ойлером. За исследование простагландинов он и шведские биохимики Суне Бергстрём и Бенгт Самуэльсон получили в 1982 Нобелевскую премию по физиологии и медицине.
Строго говоря, используемая для этого эксперимента технология микрочипов выявила различия в активности не одного, а целых 250 генов: например, в «волосатой» коже увеличена активность генов, кодирующих кератины (основные структурные белки волос), а в лысой — почему-то генов гемоглобинов (рис. 1). Из сводки по функциям этих 250 генов (Gene Ontology) следует, что в нормальном скальпе активнее работают гены, отвечающие за морфогенез и развитие тканей и органов, а в лысом — гены иммунного ответа.
Рисунок 1. Изучение активности генов в лысом и «нормальном» скальпе. Сверху: Для 169 генов, активнее экспрессирующихся в нормальном (Н) скальпе по сравнению с лысым (Л) (слева), и для 81 гена, где активность меняется наоборот (справа), изменение активности показано в виде прямых линий, наклон которых пропорционален изменению активности. Исследование было проведено на пяти индивидах с алопецией (A—E), для которых сравнивали облысевший и нормальный скальп. Снизу слева: Кластеризация 250 генов, меняющих свою активность в лысом по сравнению с нормальным скальпом. Снизу справа: схема биосинтеза ПГ-D2, ПГ-E2 и 15-деоксипростагландина J2 (15-dPGJ2) из арахидоновой кислоты. Ферменты биосинтеза указаны рядом со стрелками; 15-dPGJ2 получается из ПГ-D2 неферментативно. ПГ-D2 связывается с двумя рецепторами (DP-1 и DP-2), а его производное 15-dPGJ2 — только с DP-2.
Одновременно с увеличением концентрации ПГ-D2 росла и концентрация простагландина 15-dPGJ2, что не удивительно, учитывая, что второй образуется из первого естественным путем. Интереснее другое: уровень простагландина E2 (синтезируемого своим ферментом) снижался в той же мере, в какой рос уровень ПГ-D2. Подобный антагонизм известен среди простагландинов, и можно даже высказать предположение, что в случае роста волос важен именно баланс ПГ-D2/E2, а не концентрация каждого из них по отдельности. Кстати, это позволяет объяснить также, почему аспирин, неселективно ингибирующий биосинтез простагландинов, не оказывает влияния на рост волос: снижая их общий уровень, он не меняет баланса.
Дело о лысых мышах
Чтобы более детально исследовать роль ПГ-D2 в цикле роста волоса, ученые проводили эксперименты на депилированных мышах. Такая экзотическая постановка эксперимента объясняется тем, что процедура депиляции позволяет «сбросить» цикл роста для всех волосяных фолликулов «в ноль» и наблюдать за процессом роста волос уже синхронно, когда в каждом фолликуле происходит примерно одно и то же. Обрив мышей наголо, исследователи в течение нескольких десятков последующих дней, пока волосы отрастали, контролировали содержание в коже мышей матричной РНК простагландинсинтазы, содержание самого этого белка и уровень ПГ-D2 (а также ряд других маркеров). Удалось установить, что синтез мРНК (а значит, активность гена) простагландинсинтазы стремительно поднимался в самом конце анагена (фазы активного роста волоса), а начало телогена (периода покоя) отмечалось уже достаточным количеством фермента и простагландина D2. Получается, ПГ-D2 предвещает старение и деградацию волосяного фолликула. Таким образом регулируется нормальный цикл роста волоса.
Но бритыми мышами дело не ограничилось — работа пошла на мутантной линии грызунов K14-Ptgs2, применяющейся в основном в раковых исследованиях и интересной в данном случае тем, что активность фермента циклооксигеназы-2 в них повышена, а значит и общий уровень простагландинов тоже (см. схему на рис. 1, справа внизу). И действительно: содержание ПГ-D2 у таких мышей в коже было повышено, и они. лысели, что прекрасно заметно при сравнении с нормальными мышами (рис. 2).
Рисунок 2. У генетически модифицированных мышей линии K14-Ptgs2 наблюдается алопеция (сверху), гиперплазия сальных желез (снизу) и увеличенный уровень ПГ-D2 в коже. На окрашенном гематоксилином/эозином срезе кожи видно увеличение сальных желез (желтые стрелки) и нарушение морфологии волосяных фолликулов (черные стрелки).
Рецептор простагландина
Исследователи напрямую проиллюстрировали, что ПГ-D2 и его производное 15-dPGJ2 ингибируют рост волос, втирая эти вещества в кожу и измеряя динамику роста. Аналогичные эксперименты были проведены и на культуре кожи, перенесенной в чашку Петри. Но и этого мало.
Чтобы точно установить молекулярный путь, по которому организм воспринимает «сигнал лысеть», передаваемый этими простагландинами, дерматологи использовали трансгенную линию мышей, лишенных с помощью технологии генетического нокаута [3] гена рецептора GPR44 (DP-2), одного из двух, в принципе реагирующих на простагландины. У таких животных в эксперименте с местным применением ПГ-D2 рост волос не замедлялся, из чего было сделано заключение, что это именно G-белоксопряженный рецептор GPR44 участвует в развитии алопеции и, значит, может стать мишенью лечения облысения.
Шампунь для жирных волос
Исследование, проведенное американскими дерматологами, сделало молекулярную картину облысения более ясной. В частности, тот факт, что ген, кодирующий фермент, превращающий арахидоновую кислоту в простагландины, регулируется тестостероном, позволяет выстроить следующую цепочку: тестостерон → простагландин-синтаза → простагландины D2 и/или 15-dPGJ2 → замедление роста волос, деградация фолликулов и облысение.
Ясен и путь, через который простагландины оказывают свое действие: это рецептор GPR44. А значит, теперь можно говорить и о новом типе лечения: антагонисты этого рецептора, некоторые из которых уже проходят клинические испытания, могут использоваться для замедления облысения и даже, возможно, чтобы обратить этот процесс вспять.
И тогда для лысых вновь станет актуален вопрос выбора парикмахера и покупки шампуня для жирных, нормальных, сухих, окрашенных (нужное подчеркнуть) волос.
Первоначально статья была опубликована в «Косметике и медицине» [4].
ПРОСТАГЛАНДИНЫ
Простагландины — биологически активные вещества, представляющие собой производные полиненасыщенных жирных кислот, молекула которых содержит 20 углеродных атомов.
Биологическое действие Простагландинов чрезвычайно многообразно; одним из основных биологических эффектов Простагландинов является их выраженное действие на тонус гладкой мускулатуры различных органов. Простагландины снижают выделение желудочного сока (см.) и уменьшают его кислотность, являются медиаторами воспалительного процесса, принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктивной системы. Они играют также важную роль в регуляции деятельности почек (см.), оказывают влияние на различные эндокринные железы. Некоторые Простагландины являются медиаторами аллергических реакций (см.). Нарушение биосинтеза Простагландинов может стать причиной тяжелых патологических состояний. В медицине в качестве лекарственных средств используют синтетические и полусинтетические простагландины.
В середине 30-х гг. 20 в. шведский ученый У. Эйлер опубликовал ряд работ, в которых доказал, что наблюдавшееся ранее миотропное и вазоактивное действие семенной жидкости и экстрактов из простаты (см. Предстательная железа) обусловлено содержанием в них нового семейства природных соединений. Эйлер назвал эти соединения простагландинами, полагая, что они вырабатываются только в простате. Позже было показано, что П. образуются практически во всех органах и тканях, однако термин «простагландины» для обозначения этих веществ сохранился. Впервые П. (ПГ, PG) получены в 1957 г. швед, химиком С. Бергстремом, а в 1962 г. была расшифрована их хим. структура. Было установлено, что углеродный скелет П. представлен пятичленным циклом и двумя боковыми цепями. Оказалось, что П. можно рассматривать как производные простановой к-ты — соединения, не существующего в природе, но полученного синтетически.
Известно ок. 20 различных П. В зависимости от строения пятичленного цикла в молекуле простагландины делят на несколько типов, обозначаемых буквами латинского алфавита: А, В, С, D, E, F и т. д.
Простагландин I2, открытый в 1976 г., больше известен под названием «простациклин».
П. каждого типа делят на 1, 2 и 3-ю серии в зависимости от числа двойных связей в боковых цепях молекулы. Т. о., сокращенно с учетом типа и серии II. обозначают так: ПГЕ2 (PGE2), ПГД1 (PGD1), ПГН2 (PGH2) и т. д.
В 70-х гг. 20 в. было обнаружено, что в организме человека и животных образуются и другие биологически активные производные полиненасыщенных жирных кислот (см.): в тромбоцитах — тромбоксаны (ТХ), в лейкоцитах — лейкотриены (ЛТ). От П. тромбоксаны отличаются наличием в молекуле вместо пятичленного цикла шестичленного оксанового кольца, в зависимости от структуры к-рого тромбоксаны делят на типы А и В (ТХА и ТХВ).
Тромбоксаны обоих типов, в свою очередь, делят на 1, 2 и 3-ю серии по тому же принципу, что и П.
Особенностью строения лейкотриенов является отсутствие в молекуле циклической структуры. В зависимости от строения функциональных группировок в углеродной цепи лейкотриены делят на типы А, В, С, D и E, а в зависимости от числа двойных связей — на серии 3, 4 и 5. Сокращенно лейкотриены обозначают следующим образом: ЛТВ3, ЛТС3 и т. п. В молекулах ЛТС, ЛТD и ЛТЕ к 6-му углеродному атому присоединены остатки глутатиона, цистеинилглицина и цистеина соответственно.
В организме человека и животных П., тромбоксаны и лейкотриены образуются из общего предшественника — незаменимых полиненасыщенных жирных к-т с соответствующим числом углеродных атомов и двойных связей в молекулах, в т. ч. из линолевой кислоты (см.) и арахидоновой кислоты (см.). Первый этап превращения жирных к-т в П. осуществляется при участии фермента циклооксигеназы. При действии циклооксигеназы вначале образуются ПГС соответствующих серий и далее ПГН тех же серий. На следующем этапе из ПГН параллельно образуются ПГЕ, ПГF, ПГD, ПГI и ТХА. Лейкотриены образуются из тех же жирных к-т под действием другого фермента — липоксигеназы (КФ 1.13.11.12). Фактором, лимитирующим скорость биосинтеза П., является пул свободных жирных к-т, поэтому вещества, влияющие на гидролитическое расщепление триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина, в состав которых входят полиненасыщенные жирные к-ты, могут регулировать интенсивность образования П. Так, катехоламины (см.), брадикинин, ангиотензин II (см. Ангиотензинамид) и др. повышают освобождение жирных к-т в организме, тем самым косвенно стимулируя образование П. По-видимому, таков же механизм стимуляции биосинтеза П., тромбоксанов и лейкотриенов при ишемии или механическом воздействии на клетки. Кортикостероидные гормоны, напротив, подавляют биосинтез П., тромбоксанов и лейкотриенов, т. к. они ингибируют выход свободных жирных к-т. Известно, что некоторые соединения влияют на образование отдельных типов П. и тромбоксанов; так, перекиси жирных к-т специфически угнетают биосинтез ПГI2, а имидазол — образование ТХА2. Целый ряд лекарственных средств оказывает выраженное действие на образование П., тромбоксанов и лейкотриенов, изменяя не только их общее количество, но и соотношение между отдельными типами и сериями. Напр., лекарственные средства, обладающие противовоспалительным действием,— салицилаты, индометацин (метиндол), бруфен и др.— ингибируют циклооксигеназу, катализирующую первый этап биосинтеза П. Это приводит к предпочтительному использованию свободных жирных к-т по липоксигеназному пути, в результате чего уменьшается образование П. и тромбоксанов и повышается выход лейкотриенов. В то же время некоторые флавоноиды (напр., рутин) ингибируют липоксигеназу и подавляют биосинтез лейкотриенов. Изменение соотношения образующихся П. имеет важное значение, поскольку индивидуальные П. обладают разным, а нередко и противоположным по характеру биол, действием.
П. и тромбоксаны являются короткоживущими соединениями. Время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение П. обусловливает локальность их эффектов — П. действуют гл. обр. в месте их синтеза. Метаболизм П., приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках. В процессе метаболизма П. вначале образуются 15-кето-13,14-дигидропроизводные исходных П., которые подвергаются дальнейшему окислению, вплоть до образования конечных продуктов, выводимых из организма с мочой.
Биологическое действие П. чрезвычайно многообразно благодаря не только биол, «поливалентности» индивидуальных П., но и большому их разнообразию. Одним из биол, эффектов П. является их выраженное действие на тонус гладкой мускулатуры различных органов, причем действие разных типов П. часто является диаметрально противоположным. Так, простагландины F2 и D2 вызывают сокращение бронхов, а простагландин E2 — их расслабление. Тромбоксан А2 сокращает стенки кровеносных сосудов и повышает АД, а простагландин I2 оказывает сосудорасширяющее действие, сопровождающееся гипотензивным эффектом. Антагонистические взаимоотношения между тромбоксаном А2 и простагландином I2 проявляются и при их действии на систему свертывания крови: тромбоксан А2 является мощным природным индуктором агрегации тромбоцитов, а простагландин I2, синтезирующийся в стенках кровеносных сосудов, выполняет в организме человека и животных роль ингибитора агрегации тромбоцитов. Соотношение простагландин I2/тромбоксан A2 имеет важное значение для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы.
П. необходимы для процесса овуляции (см.); они влияют на продвижение яйцеклетки и на подвижность сперматозоидов, на сократительную деятельность матки (см.). П. необходимы также для нормальной родовой деятельности: слабую родовую активность и перенашивание беременности (см.) связывают с недостатком П., а повышенное образование П. может стать причиной самопроизвольных абортов (см.) и преждевременных родов (см.). У новорожденных П. регулируют закрытие сосудов пуповины и артериального протока.
П. играют также важную роль в регуляции деятельности почек. Они стимулируют образование ренина (см.), регулируют водно-солевой обмен (см.). Простагландины I2 и Е2 обладают натрийуретическим и диуретическим действием. По-видимому, именно эти П., а не простагландин A2, как предполагали ранее, ответственны за гипотензивное действие так наз. медуллина почек.
П. оказывают влияние на деятельность различных органов эндокринной системы. Они воспроизводят биол, эффект соответствующих тройных гормонов в их органах-мишенях. Так, в щитовидной железе П. стимулируют образование коллоида, окисление глюкозы, связывание йода с белком. В надпочечниках и яичниках П. влияют на стероидогенез. Природа взаимоотношений между П. и гормонами остается пока неясной. Предполагают, что П. модулируют действие гормонов и могут усиливать или ослаблять их эффекты.
Важную роль в жизнедеятельности человека и животных играют также лейкотриены, которые, как и некоторые П. (в частности, простагландины Е и Г), являются медиаторами аллергических реакций. Открытие лейкотриенов позволило установить, что давно известная так наз. медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SRS-A) тождественна лейкотриенам. Лейкотриены, образующиеся гл. обр. в лейкоцитах и тучных клетках, ответственны за спазмогенную активность SRS-A, влияют на проницаемость стенки кровеносных сосудов, вызывая отек тканей, оказывают хемотаксическое действие.
Нарушение образования П., тромбоксанов и лейкотриенов может быть причиной развития целого ряда патол. процессов. Давно известно, что длительное применение препаратов кортикостероидных гормонов может вызывать кишечные кровотечения и развитие язвенной болезни. Оказалось, что кортикостероидные гормоны и другие лекарственные средства, обладающие противовоспалительным действием, являются ингибиторами биосинтеза П., которые оказывают цитозащитное действие на клетки слизистой оболочки желудка и кишечника и угнетают секрецию соляной кислоты (см.). При язвенной болезни нелекарственного происхождения наблюдают значительное снижение синтеза П.; с избыточным образованием П., стимулирующих перистальтику кишечника, связывают появление диареи при некоторых инфекционных болезнях и раке. Нарушение биосинтеза простагландина I2 является одним из патогенетических факторов, обусловливающих развитие гипертонической болезни и атеросклероза. П. ответственны за появление отека и болевых ощущений при воспалении. Лейкотриены, обладающие спазмогенной активностью, играют существенную роль в патогенезе астмы. При дисменорее обнаружено повышенное образование П., поэтому индометацин и другие ингибиторы биосинтеза П. с успехом используются при этой патологии.
Количественное определение П. осуществляют при помощи хроматомасс-спектрофотометрии (см. Спектрофотометрия) и радиоиммунологического метода (см.). Предварительно П. экстрагируют из исследуемых образцов органическими растворителями. а затем хроматографируют на колонках с кремниевой к-той или на тонком слое силикагеля (см. Хроматография). Для тестирования новых соединений и изучения их биол, действия используют биол, методы.
Препараты простагландинов
Применение П. в клин, практике в качестве лекарственных средств ограничено, с одной стороны, их быстрой инактивацией в организме, а с другой — очень широким спектром действия, что обусловливает их побочные эффекты. В связи с этим постоянно ведутся поиски синтетических аналогов природных П., лишенных этих недостатков. В медицине в качестве лекарственных средств используют полусинтетические и синтетические П., в основном типа Е и Е.
Препараты П. выпускают в виде р-ров для инъекций, р-ров для пероральном применения, таблеток, аэрозолей, а также вагинальных лекарственных форм (шариков, силастиковых носителей П. и др.).
Препараты П. типа Е (динопростон, простин Е2 и др.) в дозах и концентрациях, близких к физиологическим, снижают моторику и тонус небеременной матки и усиливают их при беременности (см. Маточные средства), увеличивают сердечный выброс, кровяное давление в легочной артерии и проницаемость капилляров, снижают системное артериальное и венозное давление, усиливают коронарный и регионарный кровоток, расслабляют мышцы бронхов, тормозят секрецию желудочного сока, в зависимости от дозы усиливают или уменьшают почечный кровоток и диурез. Препараты простагландинов Е1, не оказывая влияния на процессы свертывания крови, тормозят агрегацию тромбоцитов, задерживают образование тромбов и ретракцию кровяного сгустка; препараты простагландинов Е2 стимулируют агрегацию тромбоцитов.
Препараты П. типа F (динопрост, простин F2-альфа, энзапрост F, 15-метил-ПГF2-альфа и др.) усиливают моторику беременной и небеременной матки, стимулируют стероидогенез в желтом теле и атрезию желтого тела, оказывают родостимулирующее и абортивное действие, усиливают сокращение маточных труб, обладают противозачаточным действием; повышают тонус мышц кишечника и бронхов, системное артериальное и венозное давление, но уменьшают регионарный артериальный кровоток, сужают почечные сосуды, оказывают антидиуретический эффект, стимулируют секрецию желудочного сока и соляной к-ты в желудке.
Использование препаратов П. противопоказано при воспалительных инф. заболеваниях, спастических заболеваниях жел.-киш. тракта, глаукоме, аллергических заболеваниях.
При применении препаратов П. часто наблюдаются побочные явления: тошнота, рвота, понос, головные боли, изменение АД, повышение температуры тела и внутриглазного давления, бронхоспазм п др.
Применение П. в качестве лекарственных средств допускается только в специализированных леч. учреждениях. Простагландины Е1 и Е2 применяются для профилактики и купирования бронхоспастических состояний различной этиологии, для лечения эссенциальной гипертонии и язвенной болезни желудка. В акушерской практике простагландины F2-альфа и Е2 и их аналоги используются для прерывания беременности на различных сроках, а также для возбуждения и стимуляции родовой деятельности.
Применение простагландинов в акушерстве и гинекологии
На основании многочисленных научных публикаций можно сделать вывод, что П. являются эффективным и щадящим средством для вызывания родов (см.), прерывания беременности и стимуляции родовой деятельности. П., применяемые в терапевтических дозах, не оказывают неблагоприятного влияния на мать в плод. Чувствительность матки к введению П. различна на разных сроках беременности; на очень ранних и на поздних сроках беременности стимулирующий эффект вызывается легко, а в промежутке между ними миометрий на введение препаратов П. реагирует слабо.
Для искусственного прерывания беременности используются внутривенное, внутримышечное, вагинальное, пероральное, экстра- и интраамниальное введения П. При прерывании беременности на ранних сроках наиболее эффективным оказалось введение 15-метил-ПГF2-альфа (метилового эфира простагландина F2альфа) в виде свечей (3 мг) или внутримышечно (по 200—300 мкг 5 раз через каждые 3 часа); при беременности сроком 13—14 нед.— экстраамниальное однократное введение 15-метил-ПГF2альфа (2,5 мг) с вяжущим веществом (гискон) или в виде свечей (3 мг); после 15-й недели беременности — интраамниальное введение 2,5 мг 15-метил-ПГF2альфа или 40—50 мг ПГF2-альфа, а также свечи с 15-метил-ПГF2-альфа (3 мг).
Для возбуждения и стимуляции родовой деятельности можно использовать внутривенное, пероральное, экстраамниальное, вагинальное и ректальное введение препаратов П.; наибольшее распространение получило внутривенное капельное строго дозированное введение. Для внутривенного введения используется р-р ПГF2альфа в разведении 5 мг на 500 мл изотонического р-ра хлорида натрия или 5% р-ра глюкозы и р-р ПГЕ2 в разведении 1 мг на 500 мл растворителя (растворители те же). Приготовленный р-р вводится со скоростью от 6—8 до 40 капель в 1 мин.
В акушерской практике ПГF2-альфа и ПГЕ2 в виде свечей или р-ра, которые вводятся в канал шейки матки или нижний сегмент матки, используются для подготовки женского организма к родам и с целью родовозбуждения.
При использовании Простагландинов в качестве лекарственных средств в акушерской и гинекологической практике, помимо отмеченных выше побочных реакций, иногда наблюдают гипертонус и гиперсистолию матки, нарушение сердечной деятельности плода. Побочные реакции и осложнения чаще бывают при прерывании беременности, т. к, в этих случаях применяют большие дозы П.; для профилактики и лечения побочных реакций и осложнений рекомендуется ритодрин.
Противопоказания к применению Простагландинов с целью вызывания аборта, возбуждения и стимуляции родовой деятельности: тяжелые соматические заболевания, аллергические реакции на введение лекарственных средств, бронхиальная астма, эпилепсия, рубец на матке, анатомически и клинически узкий таз, предлежание плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.
Библиография: Биохимия гормонов и гормональной регуляции, под ред. Н. А. Юдаева, с. 300, М., 1976; Кудрин А. Н., Персианинов Л. С. и Короза Г. С. Механизмы стимулирующего действия простагландина F2α на сократительную деятельность матки, Акуш. и гинек., № 11, с. 1, 1973; Машковский М. Д. Простагландины как возможные лекарственные средства, Хим.-фарм. журн., т. 7, № 7, с. 7, 1973; Персианинов Л. С. Механизм действия простагландина F2a и его клиническое применение в акушерстве, Акуш. и гинек., № 6, с. 7, 1975; Пивницкий К. К. Достижения биохимии простагландинов, Пробл. эндокринол., т. 20, № 6, с. 98, 1974, библиогр.; он же, Биосинтез, метаболизм и действие простагландинов, Вестн. АМН СССР, № 9, с. 69, 1976; Простагландины, под ред. И. С. Ашгихина, М., 1978; Простагландины и их применение в акушерстве, под ред. Л. С. Персианинова, М., 1977; Чернуха Е. А., Персианинов Л. С. и Ботвин М. Л. Родовозбушдение простагландином F2α и его аналогом 15-ME-nrF2a, Сов. мед., №6, с. 78, 1977; Эмбри М. П. Простагландины в репродуктивной функции человека, пер. с англ.; М., 1978, библиогр.; Advances in prostaglandin and thromboxane research, ed. by B. Samuelsson a. R. Paoletti, v. 1 — 8, N. Y., 1976—1980; Anderson A. B. a. o. Trial of prostaglandin-synthetase inhibitors in primary dysmenorrea, Lancet, v. 1, p. 345, 1978; С sap о A. I. a. Pulkkinen M. O. The mechanism of prostaglandin action on the early pregnant human uterus, Prostaglandins, v. 18, p. 479, 1979; Embrey M. P., Hillier K. a. Mahendran P. Termination of pregnancy by extraamniotic prostaglandins and the synergistic action of oxytocin, в кн.: Advanc. in Biosci., ed. by S. Bergstrom, v. 9, p. 507, Oxford a. o., 1973; Horrobin D. F. Prostaglandins, physiology, pharmacology and chemical significance, Montreal, 1978; The pharmacological basis of therapeutics, ed. by A. G. Gilmar a. o., N. Y., 1980; Practical applications of prostaglandins and their synthesis inhibitors, ed. by S. M. M. Karim, Baltimore, 1979; Prostacyclin, ed. by J. R. Yanea. S. Bergstrom, N. Y., 1979.
B. H. Гончарова (биологическое действие и роль простагландинов в патологии), Е. А. Чернуха (гин.), Г. Я. Шварц (фарм.).