кардиопротективное действие что это
Кардиопротекторы. Недооцененные возможности
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Длительный и тщательный отбор терапии ишемической болезни сердца, сопровождающийся многочисленными рандомизированными исследованиями во всех странах мира, позволил четко определить стратегию и тактику лечения, что было зафиксировано в рекомендациях Европейского общества кардиологов. Стратегические цели лечения стабильной стенокардии (СС) как одной из форм ИБС во временном интервале подразделяются на ближайшие и отдаленные. Ближайшая цель лечения заключается в достижении антиангинального эффекта. Задачи более отдаленные включают улучшение прогноза заболевания, предупреждение развития осложнений, инфаркта миокарда, внезапной смерти, увеличение продолжительности жизни и улучшение ее качества.
Тактика подбора медикаментозной терапии поэтапная, напрямую зависит от индивидуальных особенностей пациента, течения процесса, совокупности сопутствующих заболеваний и эффективности назначенной группы препаратов. Рекомендации приняты Европейским обществом кардиологов в 2006 г.
Рекомендации по антиангинальной и/или противоишемической терапии
у больных СС (ЕОК, 2006 г.)
1. Короткодействующий нитроглицерин для купирования стенокардии и ситуационной профилактики (пациенты должны получить адекватные инструкции по применению нитроглицерина) (В).
2. Оценить эффективность b –блокаторов и титровать их дозу до максимальной терапевтической, оценить целесообразность применения длительно действующих препаратов (А).
3. При плохой переносимости или низкой эффективности b –блокаторов назначить монотерапию антагонистами кальция (А), длительно действующими нитратами (С).
4. Если монотерапия b –блокаторами недостаточно эффективна, добавить дигидропиридиновый антагонист кальция (В).
1. При плохой переносимости b –блокатора назначить ингибитор if–каналов синусового узла – ивабрадин (В).
2. Если монотерапия антагонистами кальция или комбинированная терапия антагонистами кальция и b –блокаторами оказывается неэффективной, заменить антагонист кальция на пролонгированный нитрат. Избегать развития толерантности к нитратам (С).
1. Препараты метаболического действия могут быть использованы в дополнение к стандартным средствам или в качестве альтернативы им при плохой переносимости (В).
Рекомендации по фармакотерапии, улучшающей прогноз у больных СС (ЕОК, 2006 г.)
1. Ацетилсалициловая кислота (АСК) в дозировке 75 мг/сут. у всех больных при отсутствии противопоказаний (активное желудочно–кишечное кровотечение, аллергия на АСК или ее непереносимость) (А).
2. Статины у всех больных с коронарной болезнью сердца (А).
3. Ингибиторы АПФ при наличии артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка, перенесенного инфаркта миокарда с дисфункцией левого желудочка или сахарного диабета (А).
4. b –блокаторы внутрь больным после инфаркта миокарда в анамнезе или с сердечной недостаточностью (А).
1. иАПФ у всех больных со стенокардией и подтвержденным диагнозом коронарной болезни.
2. Клопидогрел как альтернатива АСК у больных, которые не могут принимать АСК, например, из–за аллергии.
3. Статины в высоких дозах при наличии высокого риска (сердечно–сосудистая смертность 2% в год) у больных с доказанной коронарной болезнью сердца.
1. Фибраты при низком уровне ЛПВП или высоком содержании ТГ у больных сахарным диабетом или при метаболическом синдроме.
Анализ групп препаратов, перечисленных в представленных выше рекомендациях, выявляет отсутствие в них лекарственных веществ, восстанавливающих метаболические процессы в поврежденном миокарде. Речь идет о группе кардиопротекторов. Но, т.к. отрицать изменения кардиомиоцитов при ишемии миокарда невозможно, значит, и попытка защитить и нормализовать функцию клеток продолжает являться актуальной и востребованной задачей. Интерес к разработке таких препаратов не стихает и, наоборот, набирает новую силу.
Объяснение необходимости разработок в данном направлении кроется в механизмах метаболизма клеток миокарда в физиологических условиях и в периоды ишемического воздействия.
В норме энергетическое обеспечение (образование АТФ) кардиомиоцита осуществляется за счет расщепления 2 главных клеточных субстратов – углеводов (глюкозы) и жирных кислот (ЖК). За счет b –окисления ЖК образуется около 60–70% АТФ, однако для этого требуется большое количество кислорода. Остальная часть АТФ синтезируется за счет молочной кислоты (лактата). Конечными продуктами катаболизма глюкозы являются углекислый газ и вода, а также большое количество энергии, аккумулированной в молекулах АТФ.
При дефиците О 2 в условиях временной или постоянной ишемии миокарда метаболизм глюкозы заканчивается на этапе пирувата, что сопровождается снижением выработки энергии примерно в 20 раз. Кроме того, формируется метаболический ацидоз, приводящий к повышению внутриклеточной концентрации ионов кальция и натрия. Усугубляет ситуацию конкурентное в условиях ишемии b –окисление ЖК, исходом, которого является внутриклеточный ацидоз и еще большее накопление натрия и кальция. Возникающие диспропорции, в конечном счете, и приводят к снижению сократимости миокарда и дальнейшему прогрессированию заболевания.
В группу «кардиопротекторов» включены лекарственные вещества, способные влиять на:
1. клеточный метаболизм;
2. ионный гомеостаз;
3. структуру и функцию мембран клеток, препятствуя развитию необратимого их повреждения и реперфузии.
Рассмотрение фармакологических свойств различных групп медикаментозных препаратов позволяет сделать вывод о влиянии как минимум на один из вышеозначенных пунктов веществ, используемых с целью получения антиангинального или противоишемического эффекта.
Совокупность данных позволила выделить 2 группы препаратов с кардиопротекторными свойствами: прямого действия (уменьшают выраженность влияния экзо– и эндогенных факторов непосредственно на кардиомиоциты в норме и при патологии сердечной мышцы) и непрямого (уменьшают нагрузку на сердечную мышцу, снижая таким образом вероятность развития или предупреждая нарушения метаболизма в сердечной мышце, влияя на другие органы и системы). Дополнительными градациями в группе прямых кардиопротекторов является разделение по основным точкам приложения их действия: моделирующие функцию клеточной мембраны, стабилизирующие клеточные мембраны, влияющие на обмен веществ в миокарде. Примером воздействия лекарственных средств, моделирующих функцию клеточных мембран, являются препараты группы антагонистов кальция. Стабилизация клеточных мембран происходит за счет уменьшения интенсивности перекисного окисления липидов, что способствует более эффективному использованию углеводов в качестве источника энергии, стабилизации мембран митохондрий, лизосом. Перечень препаратов данной группы включает: мельдоний, токоферол, препараты супероксиддисмутазы, церулоплазмин, триметазидин, фосфокреатинин.
Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ в миокарде, проявляют свое влияние за счет сохранения в миокарде пула креатинфосфата, повышения содержания АТФ вследствие угнетения окисления жирных кислот и использования в качестве источника энергии глюкозы. Примерами таких препаратов могут служить: мельдоний, триметазидин, L–карнитин, никотиновая кислота, инсулин.
Перечень непрямых кардиопротекторов достаточно объемен: антигипертензивные средства различного механизма действия, средства, влияющие на реологические свойства крови, препараты, влияющие на липидный обмен.
Другими, несомненно, положительными, эффектами являются низкая токсичность и адаптогенный эффект, что проявляется в усилении неспецифической резистентности организма.
Мельдоний снижает концентрацию ацилкарнитина и карнитина, ограничивает транспорт и накопление в митохондриях активированных жирных кислот и способствует ускорению их b –окисления. Уменьшается очаг некроза, происходит расширение периферических и венечных сосудов.
Дальнейшие разработки препаратов группы кардиопротекторов также демонстрируют оптимистические результаты. Примером может служить препарат Кардионат (МНН: мельдоний). Механизм действия основан на воздействии непосредственно на мембрану кардиомиоцита и на метаболизм клетки, что позволяет отнести его к группе прямых кардиопротекторов.
В НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН изучено влияние 4–недельной терапии Кардионатом на эффективность антиангинальной и антиишемической терапии, качество жизни и физическую толерантность у 30 больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2–го типа. Средний возраст пациентов составил 56,5±3,4 года (от 41 года до 68 лет). Длительность стенокардии достигала 64,3±24,3 мес. Диагноз ИБС был верифицирован методом коронаровентрикулографии (сужение одной и/или более коронарных артерий более 70%), наличием в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда давностью 6 и более месяцев, наличием клинических проявлений коронарной недостаточности. Добавление Кардионата (250 мг 4 раза/сут.) к стандартной антиангинальной терапии привело к достоверному уменьшению количества ангинальных приступов на 55,6%, при этом суточная потребность в нитроглицерине достоверно снизилась на 55,1%. Также у больных отмечено снижение функционального класса стенокардии. Данные велоэргометрии выявили достоверное увеличение толерантности к физической нагрузке на 28,7%, примерно на такую же величину улучшилось качество жизни 27,8%. Только у 2 больных (6,6%) на фоне приема препарата отмечено сердцебиение, которое купировалось самостоятельно и не требовало отмены препарата.
С большой долей уверенности можно говорить о необходимости более широкого применения препаратов группы кардиопротекторов в курсовой терапии ИБС.
Кардиопротекция в работе врача общей практики: важно или некогда?
Рассмотрено применение кардиопротекторов, являющихся вспомогательными (адъювантными) лекарственными препаратами, которые можно использовать как в острых ургентных ситуациях, так и в длительной плановой терапии коморбидных больных.
Application of cardioprotectors which are additional (adjuvant) preparations which can be used both in acute urgent situations, and in long-term planned therapy of comorbid patients, was considered.
Медикаментозные средства, обладающие кардиопротективным эффектом, должны влиять на клеточный метаболизм, ионный гомеостаз, структуру и функцию мембран. В связи с этим все препараты, обладающие кардиопротективными свойствами, можно разделить на кардиопротекторы прямого действия, которые уменьшают воздействие экзо- и эндогенных факторов на кардиомиоциты и кардиопротекторы непрямого действия, опосредованно уменьшающие нагрузку на сердечную мышцу.
К миокардиальным цитопротекторам (кардиопротекторам) прямого действия относятся препараты, влияющие на энергетические процессы в клетке (триметазидин, мельдоний, АТФ); анаболические средства (нандролон, калия оротат, инозин, метандиенон); противоаритмические средства (амиодарон, аймалин, дизопирамид, лидокаин, пропафенон); средства, уменьшающие потребность миокарда в кислороде (органические нитраты, молсидомин); α- и β-адреноблокаторы (метопролола сукцинат, карведилол, бисопролол), селективные блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, амлодипин, фелодипин); антиоксиданты (токоферол, эмоксипин, витамин С); электроноакцепторы (цитохром С, рибофлавин); ингибиторы Na-H-каналов (амилорид); средства, открывающие АТФ-зависимые K-каналы (никорандил).
Кардиопротективный эффект антиаритмиков обусловлен, прежде всего, их антиангинальным, коронарорасширяющим и антиадренергическим действием, приводящим к уменьшению потребности миокарда в кислороде. При этом антиадренергические свойства, например, амиодарона в отличие от β-блокаторов связаны не только с блокадой, но и с уменьшением количества рецепторов на поверхности кардиомицитов. Кроме того, основной эффект данного класса лекарственных препаратов, заключающийся в снижении практически на треть случаев аритмической смерти, является свидетельством как косвенной опосредованной кардиопротекции, так и прямого влияния на калиевые и натриевые каналы в мембране кардиомиоцитов.
Все бета-адреноблокаторы (БАБ) посредством отрицательного ино-, хроно, батмо- и дромотромпного эффектов обладают антиишемическими свойствами, что в условиях гипоксии может быть расценено в качестве кардиопротекции. Однако истинной миокардиальной цитопротекцией обладают далеко не все представители данного класса сосудистых препаратов, а лишь липофильные β-адреноблокаторы. Благодаря липофильности метапролола сукцината, бисопролола, карведилола они способны проникать через клеточные мембраны и обеспечивать цитопротекцию в отношении кардиомиоцитов. С другой стороны, липофильность обеспечивает проникновение этих препаратов через гематоэнцефалический барьер, приводя к блокаде центральных β-адренорецепторов и повышая тонус nervus vagus, что имеет важное значение в механизме антифибрилляторного действия. Превентивное кардиопротективное действие, в частности снижение внезапной смерти в отдаленном постинфарктном периоде, в значительной мере обусловлено именно этим эффектом БАБ. Кроме того, в литературе имеются сведения о благоприятном влиянии БАБ на ранние стадии развития атеросклероза [1].
Кардиопротективный эффект блокаторов кальциевых каналов (БКК) (антагонистов кальция) заключается в препятствии входу кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки и уменьшении потребности миокарда в кислороде из-за снижения его сократимости. Кроме того, антагонисты кальция уменьшают постнагрузку на сердце вследствие дилатации периферических артерий, уменьшения артериального давления (АД). Расширяя коронарные сосуды и способствуя замедлению прогрессирования атеросклероза, данный класс лекарственных препаратов является предпочтительным при подтвержденном спазме венечных артерий с позиции вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) [2]. Важным аспектом кардиопротективного действия БКК является снижение жесткости сосудистой стенки, улучшение эндотелийзависимой вазодилатации за счет увеличения продукции оксида азота, торможение окислительного стресса и ослабление коронаровазоконстрикторного действия эндотелина-1 [3].
Снижение повышенного АД является наиболее важным кардиопротективным механизмом основных классов антигипертензивных препаратов. Однако результаты многочисленных исследований ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) позволяют смело утверждать о существовании кардиопротекции, независимой от снижения АД. К миокардиальным цитопротективным эффектам иАПФ относят обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка и миокардиофиброза, замедление дилатации левого желудочка и ремоделирования сердца, предотвращение развития толерантности к нитратам, выработку эндотелием оксида азота, а также уменьшение ишемии при остром коронарном синдроме, реперфузионном повреждении миокарда, в условиях «оглушенного миокарда» и при кардиоплегии [4].
Метаанализ 23 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших в себя более 87 тысяч пациентов, показал, что блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на 33% снижает общий риск развития фибрилляции предсердий. Данный факт может быть объяснен свойством блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) уменьшать активность таких мощных проаритмогенных веществ, как ренин, ангиотензин II и альдостерон, повышенные концентрации которых у «сосудистых» больных тесно коррелируют с высокой вероятностью рецидивирования пароксизмов мерцательной аритмии, мощным триггером для возникновения которых является хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и системное воспаление. Кроме того, под влиянием БРА снижается концентрация специфических пептидов, которые стимулируют образование коллагена в левом желудочке, а, следовательно, сартаны обладают способностью тормозить фибротические процессы в миокарде, что выражается в снижении эхоплотности последнего.
БРА (сартаны), являясь хорошими антиоксидантами, селективно блокируя рецепторы первого типа и частично возбуждая рецепторы клеточных мембран, в т. ч. ангиотензиновые рецепторы второго типа кардиомиоцитов, нормализуют апоптоз и приводят к усилению синтеза оксида азота. Кардиопротекция, обусловленная эффектами сартанов, связана также с подавлением пролиферации гладких миоцитов сосудов. Блокада ангиотензиновых рецепторов первого типа нарушает стимулирующее влияние ангиотензина II на пролиферацию гладкомышечных клеток, что может использоваться в качестве потенциального подхода к профилактике и снижению риска развития ИБС. Большинство БРА обладает урикозурической активностью — способностью понижать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, увеличивая ее экскрецию почками. Согласно нашим данным гиперурикемия наблюдается у 25–50% «сосудистых» больных и является самостоятельным фактором риска прогрессирования артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, нарушения толерантности к глюкозе и дислипидемии. И, наконец, стимуляция ангиотензиновых рецепторов первого типа ангиотензином II неминуемо, посредством активации НАДФ-оксидазы, приводит к оксидативному стрессу во всех органах, тканях и клетках сердечно-сосудистой системы. Именно БРА, блокируя эти рецепторы, уменьшают оксидативный стресс, способствуя нормализации клеточного и тканевого метаболизма [5].
Препаратами, опосредованно влияющими на функцию сердечной мышцы, также являются средства, влияющие на реологические свойства крови (ацетилсалициловая кислота (Аспирин), клопидогрел, тикагрелор, гепарины, фениндион), а также вещества, влияющие на липидный обмен (статины, фибраты, эссенциальные фосфолипиды).
Лекарственные препараты, влияющие на первичный (сосудисто-тромбоцитарный) и вторичный (коагуляционный) гемостаз, уменьшая риск тромбообразования, также являются опосредованными кардиопротекторами. Ацетилсалициловая кислота замедляет производство в тромбоцитах простагландинов и тромбоксана A2, что обусловливает ее антитромботическое и кардиопротективное действие, убедительно доказанное впоследствии во многих крупных исследованиях и метаанализах. Различные антикоагулянты, воздействуя на разные звенья каскада тромбообразования, уменьшают риск тромботических событий и улучшают реологические свойства крови, тем самым играя одну из ведущих ролей во вторичной вазо- и кардиопротекции [6].
За последние годы проведено большое количество исследований, показавших наличие у статинов ряда кардиопротективных эффектов. Доказано, что под влиянием статинов происходит снижение синтеза ангиотензина II и уменьшение активности эндотелина-1, что приводит к восстановлению барьерной функции эндотелия и минимизации эндотелиальной дисфункции. На фоне лечения статинами отмечается уменьшение гипертрофии и фиброза кардиомиоцитов, наблюдается уменьшение частоты рецидивирования фибрилляции желудочков, желудочковых тахикардий и пароксизмов мерцательной аритмии [7]. Статины обладают свойством улучшать сократительную способность миокарда, улучшая его перфузию и снижая внутриклеточную концентрацию ионов кальция [8]. Одним из самых распространенных плейотропных эффектов статинов является их способность уменьшать продукцию провоспалительных цитокинов, а также снижать уровни супероксидазы и малонового диальдегида, которые являются основными маркерами оксидативного стресса у «сосудистых» больных [9].
Таким образом, проанализировав прямые и косвенные кардиопротективные свойства основных классов фармакологических средств, используемых в терапии социально значимых заболеваний, можно сделать вывод об отсутствии у них специфического влияния на метаболические процессы, происходящие в кардиомиоците в целом и в митохондриях в частности. В основе современной концепции кардиопротективной метаболической терапии должны лежать достаточно агрессивное воздействие на свободные жирные кислоты (СЖК), своевременная профилактика их повреждающих воздействий и нормализация обменных процессов в сердечной мышце. При столь широком выборе медикаментозных средств для кардиопротективной терапии целенаправленным метаболическим эффектом, нацеленным именно на устранение митохондриальной дисфункции, утилизацию миокардом СЖК и восстановление гликолитического расщепления углеводов, обладают лишь некоторые из них — препараты, блокирующие парциальное окисление СЖК, так называемые p-FOX-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors).
Среди представителей этого нового класса лекарственных средств выделяют препараты первого (карнитин, триметазидин, ранолазин) и второго поколений (этомоксир, мельдоний).
Механизм действия карнитина связан с усилением метаболизма глюкозы, ограничением токсического влияния недоокисленных СЖК, длинноцепочечных ацетил-КоА и ацетил-карнитина на кардиомиоциты, а также с интенсификацией кровотока в венечных сосудах [10]. Комбинированный метаболический препарат, содержащий в себе L-карнитин и пропионат в условиях клеточной и тканевой гипоксии, вызванной ишемией миокарда, помогает осуществлению энергетических процессов цикла Кребса за счет легко метаболизируемого пропионата, который быстро трансформируется в сукцинат, не требуя дополнительного энергообеспечения [11]. Другим производным пиперазина, обладающим самой большой доказательной базой среди всех p-FOX-ингибиторов первого поколения, является триметазидин. Широкомасштабные многоцентровые клинические исследования TRIMPOL II [12] и TRIUMPH [13] продемонстрировали его влияние на угнетение β-окисления СЖК внутри митохондрий, что способствовало частичному переключению биоэнергетических процессов биосинтеза АТФ с окисления жирных кислот обратно на окисление глюкозы, тем самым рационализируя путь обеспечения энергией кардиомиоцитов при дефиците кислорода [14].
Ранолазин является ингибитором натриевых каналов, приводит к снижению концентрации внутриклеточного натрия, профилактируя механическую дисфункцию миокарда. Кроме того, препарат оказывает метаболическое влияние на миокард через стимулирование окисления глюкозы и частичное ингибирование окисления СЖК [15]. В рандомизированных исследованиях MARISA [16] и CARISA [17], которые включали большое число больных со стабильной стенокардией, были подтверждены антиангинальный и антиишемический эффекты ранолазина, при отсутствии негативного влияния препарата на выживаемость пациентов на протяжении года [18]. Также в исследовании MERLIN ранолазин продемонстрировал антиаритмическую активность в отношении желудочковой тахикардии, суправентрикулярной тахикардии, пароксизмов фибрилляции предсердий [19].
p-FOX-ингибитор второго поколения этомоксир имеет очень ограниченные экспериментальные свидетельства своего ингибирующего влияния на потребление кислорода в условиях ишемии миокарда, посредством воздействия на карнитино-пальмитиновый ферментный комплекс [20]. Клинические проявления эффективности этомоксира по данным небольших исследований заключаются в улучшении функциональной активности левого желудочка и уменьшении его ремоделирования [21].
Следующим широко изученным кардиопротективным препаратом, считающимся в настоящее время универсальным (ИБС, ХСН, АГ, СД, дислипидемии, хирургическая практика и т. д.) корректором метаболизма, является другой p-FOX-ингибитор второго поколения — мельдоний, механизм действия которого принципиально отличается от всех вышеописанных способов воздействия на обменные процессы в миокарде. Мельдоний регулирует интенсивность β-окисления СЖК вне митохондрии, посредством влияния на их транспорт. Невозможность поступления внутрь митохондрий длинноцепочечных СЖК при продолжающемся проникновении в митохондрии и окислении там короткоцепочечных СЖК, с одной стороны, способствует поддержанию энергетических процессов, использующих в качестве субстрата СЖК, а с другой стороны — защищает кардиомиоциты от пагубного воздействия продуктов распада недоокисленных жирных кислот [22].
Исследования MILSS [23], MILSS I [24], MILSS II [25] показали мощные лечебные антиишемические и антиаритмические эффекты мельдония у коморбидных пациентов с инфарктом миокарда (в т. ч. при остром коронарном синдроме (ОКС) [26]), артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий, а также у больных, перенесших аортокоронарное шунтирование.
Таким образом, из всего перечня препаратов, способных оказать положительный метаболический эффект на кардиомиоциты, непререкаемые доказательства эффективности имеют триметазидин и мельдоний. Эффективность применения триметазидина и мельдония в отношении, в том числе, перекисного окисления липидов, липидного состава крови, маркеров воспаления достаточно широко подтверждена рядом клинических исследований. Полученные исследователями данные показывают сопоставимое достоверное снижение в крови продуктов перекисного окисления липидов и СЖК [27]. Однако триметазидин не мешает накоплению активированных ЖК в митохондриях, что в условиях активации свободно-радикальных процессов при ишемии может стать причиной образования дополнительных токсических пероксидов [28]. Основные биохимические различия триметазидина и мельдония закономерно отражаются на выборе практического врача в конкретной клинической ситуации. Как было сказано выше, все парциальные ингибиторы окисления свободных жирных кислот частично ограничивают скорость их окисления, но делают это по-разному. p-FOX ингибиторы 1-го поколения (триметазидин) тормозят скорость окисления жирных кислот внутри митохондрий, а p-FOX ингибиторы 2-го поколения (мельдоний) ограничивает транспорт СЖК через мембраны кардиомиоцитов.
Таким образом, задумываясь о необходимости миокардиальной цитопротекции и коррекции митохондриальной дисфункции кардиомиоцитов, практикующий врач должен помнить, что в его арсенале есть перечень кардиопротекторов, являющихся вспомогательными (адьювантными) лекарственными препаратами, которые можно использовать как в острых ургентных ситуациях, так и в длительной плановой терапии коморбидных больных.
Литература
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва