клинические испытания что это такое
ЧТО ТАКОЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ?
Клинические исследования проводятся с участием людей и относятся к серии научных исследований, которые необходимо выполнить для разработки новых лекарств.
Они подлежат строгому регулированию и являются важнейшим этапом в процессе регистрации лекарственного средства и определении методов его оптимального применения для обеспечения терапевтического эффекта у пациентов.
Клинические исследования могут длиться несколько лет и должны быть организованы в строгом соответствии с протоколом исследования, который гарантирует безопасность участников.
Клинические исследования как необходимость научной точности
Под клиническими исследованиями понимаются все научные исследования с участием людей, которые проводятся с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата / изделия медицинского назначения или расширения показаний к применению существующего на рынке лекарственного препарата / изделия медицинского назначения. 1 Клинические исследования проводятся квалифицированными специалистами в области медицины на базе стационаров или амбулаторно.
Клинические исследования используются для оценки безопасности и эффективности новых методов лечения, и являются обязательным условием для вывода лекарственного препарата на рынок. Они требуют применения строгого научного подхода, чтобы гарантировать как терапевтический эффект, так и безопасность участников. Помимо терапевтического интереса, клинические исследования также вносят вклад в развитие медицины и биологии. 2
Четыре фазы клинических испытаний
До начала клинических исследований с участием человека в обязательном порядке проводятся доклинические исследования, которые включают в себя тестирование изучаемой молекулы на животных.
Разработка нового лекарственного препарата обычно состоит из четырех последовательных фаз клинических исследований, целью которых является изучение действия препарата в организме человека и оценка его эффективности.
Фаза I: соответствует первому применению исследуемого препарата у человека и может длиться несколько месяцев.Молекула обычно тестируется в группе от 20 до 100 человек (здоровых добровольцев) для оценки переносимости и фармакокинетики (изучение того, что происходит с лекарством в организме). На этом этапе также определяется самая высокая и безопасная доза для применения у пациентов.
Фаза II: оценка эффективности препарата в группе от нескольких десятков до нескольких сотен пациентов. На этом этапе проверяется, активна ли молекула в лечении целевого заболевания, определяется оптимальная доза и регистрируются побочные эффекты.
Фаза III: часто упоминается как «ключевое исследование». Молекула тестируется на большей группе пациентов, состав которой может достигать нескольких тысяч человек. На этом этапе можно определить соотношение польза / риск и выработать меры предосторожности при дальнейшем использовании молекулы. По завершении этого этапа в органы здравоохранения может быть подана заявка на получение регистрационного удостоверения (РУ).
Фаза IV: проводится после получения регистрационного удостоверения. На этом этапе изучается переносимость и эффективность лекарства в долгосрочной перспективе. Постмаркетинговый мониторинг важен, потому что даже после многочисленных исследований определенные эффекты препарата могут быть не полностью изучены. 4
Клинические исследования обычно занимают несколько лет, а иногда могут длиться до десяти лет, и требуют ежедневных усилий всех вовлеченных в них сторон, направленных на поиск новых, жизненно важных для пациентов методов лечения.
Клинические исследования чаще всего инициируются и финансируются фармацевтическими компаниями. Все клинические исследования проводятся квалифицированными специалистами в соответствующей области медицины, которых называют исследователями. Они несут ответственность за надлежащее проведение исследования, за включение пациентов в исследование и за их безопасность. Что касается участников, то они всегда привлекаются на добровольной основе.
Обеспечение прозрачности результатов в строгих правовых рамках
Чтобы начать клиническое исследование, требуются различные разрешения от компетентных органов каждой страны. Сроки получения разрешений варьируются в различных странах: от 30 до более чем 200 дней. В Российской Федерации этот срок составляет около 90-100 дней.
Каждый участник должен получить всю информацию об исследовании в письменной форме (включая все преимущества и риски, связанные с исследованием) и должен дать свое согласие, подписав форму информированного согласия, прежде чем он/она сможет начать участие в исследовании. Этические аспекты медицинских исследований во всем мире регулируются Нюрнбергским кодексом и Хельсинкской декларацией 1964 года, а также их последующими редакциями.
Публикация результатов клинических исследований представляет большой интерес для медицинского и научного сообществ, поскольку помогает обеспечить прозрачность результатов, независимо от их характера. Хельсинская декларация гласит: «Каждое исследование с участием людей в качестве субъектов исследования должно быть зарегистрировано в публично доступной базе данных прежде, чем в него будет включен первый субъект».
ВПЕРЕДИ НОВЫЕ ЗАДАЧИ
А как в Сервье?
Клинические исследования Группы проводятся командами экспертов с применением высоких и строгих стандартов. Надлежащее проведение исследований требует слаженной работы команд, ответственных за международную координацию, и локальных команд в 18 странах, что позволяет организовывать клинические исследования во всем мире. Таким образом, глобализация процесса разработки лекарственных препаратов в Сервье играет фундаментальную роль в формировании научного имиджа компании и позволяет разрабатывать инновационные лекарства, соответствующие различным потребностям пациентов.
Чтобы создавать лекарственные препараты, которые наилучшим образом отвечали бы потребностям пациентов, Сервье стремится привлекать их к разработке лекарственных препаратов напрямую или через ассоциации пациентов: сюда включают обсуждение протоколов клинических исследований, разработку форм информированного согласия и брошюр для повышения осведомленности пациентов, получение отзывов пациентов после исследования и предоставление им адаптированных резюме исследования.
Цифровые технологии и данные повышают гибкость, эффективность и продуктивность, ускоряя процесс разработки лекарственных средств, итеративный алгоритм идентификации молекул и проведение клинических исследований, а также помогают лучше понимать пациентов. Для внедрения цифровых технологий в клинические исследования используется программа SCORE: она обеспечивает удаленную связь между пациентами и медицинскими и научными специалистами, позволяя им получать доступ к данным исследований в режиме реального времени, тем самым упрощая принятие решений. Платформа FEDERATES, которая в настоящее время находится в стадии разработки, повысит качество передачи информации и данных в режиме реального времени и ускорит проведение исследования на разных этапах.
5 Goldacre Ben, DeVito Nicholas J, Heneghan Carl, Irving Francis, Bacon Seb, Fleminger Jessica et al. Compliance with requirement to report results on the EU Clinical Trials Register: cohort study and web resource BMJ 2018; 362 :k3218
Читайте также
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА — БОЛЕЗНЬ ОБРАЗА ЖИЗНИ
Клинические испытания медицинских изделий
Порядок клинических испытаний
Для большинства МИ клинические испытания проводятся в форме:
Медицинские изделия для диагностики in vitro проходят стадию клинических испытаний в лаборатории, а потому называются в медико-юридической практике клинико-лабораторными испытаниями. О них мы подробно рассказываем в статье «Особенности регистрации медицинских изделий для диагностики in vitro (инвитро)».
Клинические испытания с участием человека
Испытания медизделий с участием человека проводятся лишь в исключительных случаях. В частности, человек в качестве субъекта КИ может привлекаться к испытаниям:
Документы необходимые для клинических испытаний медизделия
Для проведения КИ заявитель, зачастую на стороне которого выступает производитель МИ, собирает и представляет следующие документы:
Опционально, то есть при наличии и по желанию можно представить также документы (материалы), содержащие данные о клиническом применении МИ, в том числе за пределами России, включая обзоры, отчеты о проведенных научных исследованиях, публикации, доклады, анализ риска применения, методы применения медизделия.
В случае если оригиналы документов составлены на иностранном языке, они представляются с заверенным переводом на русский язык.
Разрешение Росздравнадзора на проведение клинических испытаний
В большинстве случаев необходимым условием для проведения клинических испытаний медизделия является получение разрешения РЗН, которое мы только что упомянули выше.
Однако нужно иметь в виду, что согласно п. 26 Правил госрегистрации медизделий, утв. Постановлением Правительства РФ от 27.12.2012 № 1416, это разрешение не нужно для проведения клинико-лабораторных испытаний медизделий для диагностики in vitro и клинических испытаний МИ, относящихся к 1 классу риска. О классификации МИ по классам риска их применения см. подробнее материал «Понятие и классификация медицинских изделий», об особенностях госрегистрации МИ для целей диагностики in vitro читайте здесь. С 05.12.2020 получать разрешение РЗН не требуется и для испытаний программного обеспечения, являющегося медицинским изделием, в том числе программного обеспечения с применением технологий искусственного интеллекта (см. Постановление Правительства РФ от 24.11.2020 №1906 «О внесении изменений в Правила государственной регистрации медицинских изделий»). Остальные особенности госрегистрации ПО ищите в статье «Особенности регистрации программного обеспечения».
Медицинская организация для проведения клинических испытаний
Срок и программа проведения КИ
При рассмотрении представленной документации на МИ согласовываются программа и продолжительность его клинических испытаний. Продолжительность определяется назначением и сложностью медизделия. Программа же составляется заявителем совместно с МО, осуществляющей проведение КИ, в соответствии с требованиями, указанными в технической и эксплуатационной документации производителя, а также требованиями нормативной документации.
В случае если испытания проводятся с участием человека, то программа КИ вместе с приложениями, направляется в Совет по этике.
Заметим, что срок проведения клинических испытаний не включается в общий срок регистрации медизделия (см. п. 19 Правил госрегистрации медизделий, утв. Постановлением Правительства РФ от 27.12.2012 № 1416).
Этапы клинических испытаний
При проведении клинических испытаний осуществляются:
Задача и предмет клинических испытаний
В ходе проведения клинических испытаний определяются:
Акт оценки результатов клинических испытаний
Образец Акта оценки результатов клинических испытаний медицинского изделия представлен в приложении № 4 к Порядку. Приложениями к акту могут выступать следующие документы:
Опционально, то есть дополнительно в отдельных случаях к Акту прилагаются:
Результаты клинических испытаний
Считается, что клинические испытания дали отрицательный результат в случаях, если:
Если нет ни одного из указанных выше оснований, то результаты клинических испытаний МИ считаются положительными и подтверждают его соответствие требованиям безопасности и эффективности в соответствии с назначением, предусмотренным документацией производителя.
Наша помощь в регистрации медицинских изделий
Факультет медицинского права оказывает следующий спектр услуг по сопровождению процесса регистрации медицинских изделий в Росздравнадзоре (как в комплексе, так и выборочно):
Клинические испытания-что это такое?
Прежде чем появляется новый препарат, как правило, необходимы многолетние исследования и испытания, чтобы убедиться, что он безопасен и что он делает то, что должен. Исследования, испытания новых лекарственных препаратов или комбинаций препаратов на людях называют клиническими испытаниями. Этот вид исследования используется также для оценки новых подходов к процедурам, таким как хирургия или лучевая терапия, и новым способам улучшить диагностику заболеваний. Их результаты могут помочь улучшить качество жизни пациентов и потенциально расширить продолжительность жизни.
Клинические испытания являются обязательными для всех препарат одобренных комиссией США продовольствия и медикаментов (FDA). Основная суть клинических испытаний:
Зачем нужны клинические исследования?
Клинические исследования дают испытания новых и усовершенствованных лекарств, чтобы помочь определить, что работает лучше. Никакое лечение не может вылечить всех больных. Многие процедуры и лекарства также имеют побочные эффекты, поэтому ученые постоянно ищут более эффективные способы лечения заболеваний.
Клинические испытания являются жизненно важными для понимания того, какой тип лекарства или процедуры лучше для какого типа пациента в какой момент. Без результатов тщательно проведенного испытания, новые методы лечения не могут быть приняты для использования, потому что не будет никаких доказательств, что они работают лучше, быстрее или безопаснее, чем другие варианты.
Как проводятся клинические испытания?
Большое количество различных организаций, учреждений и предприятий могут быть задействованы в одном клиническом исследовании. Например, группа исследователей может руководить изучением, в то время как ресурсы и финансовые средства могут поступать из агентства общественного здравоохранения, научно-исследовательской организации, фармацевтических компаний, или комбинации этих трех.
Человек, который управляет клиническими испытаниями известен как главный исследователь (ГИ), часто врач, имеющий немалый опыт в проведении исследований. Главный исследователь ведет исследовательскую группу, которая состоит из врачей, ученых, медсестер, психологов и других медицинских и научных специалистов.
Ряд специалистов участвуют в разработке клинических испытаний. Они работают вместе, чтобы анализировать, интерпретировать и представить результаты. Каждое клиническое испытание имеет генеральный план, называемый протоколом; ГИ готовит этот документ, он содержит информацию, такую как:
Стадии клинических испытаний
Клинические испытания включают в себя ряд этапов, называемых фазами. Каждая фаза призвана ответить на определенный набор вопросов и углубить понимание нового подхода, прежде чем он будет одобрен или рекомендован для рутинного использования.
В рамках каждого этапа, ученые приложат все усилия, чтобы гарантировать, что результаты не зависят от смещения. Другими словами, они хотят убедиться, что результаты, которые они получают- из-за лекарства, а не из-за других факторов.
Участие в клинических испытаниях
Участники отбираются на основе их соответствия определенным критериям. Новые методы лечения и стратегии, которые должны быть оценены чтобы решить, что лучше работает в определенной болезни или группе людей, необходимы, поэтому иногда людей приглашают или предлагают, участвовать в клинических испытаниях.
Если человек соответствует требованиям протокола, он имеет право поступить. Критерии будут варьироваться в зависимости от ситуации, но зачастую применяются критерии по:
Затем организаторы предоставят дополнительную информацию об участии. Эта информация описывают риски и преимущества, которые люди могут ожидать, если они участвуют. Преимущества участия в клинических испытаниях может включать оплату, но не всегда. Некоторые исследования дают лекарства, услуги, или на безвозмездной основе для тех, кто зарегистрировался.
Если судебное разбирательство предполагает оплату, суммы будут варьироваться в зависимости от того, насколько подробно должна быть собрана информация и сколько времени участника это занимает. Например, исследование, которое требует от участников, чтобы остаться в течение ночи часто будет оплачиваться лучше, чем то, где нужен всего лишь час или два времени.
Всем, кто решит принять участие в клиническом испытании, должны в первую очередь потребовать четкого объяснения о цели испытаний и роли каждого спонсора.
Защита прав участников
Прежде чем клинические испытания, разрешат начать, заинтересованные врачи должны объяснить, что они хотят изучать, и почему, и как они планируют изучить это. Они должны представить это в наблюдательный совет других врачей, называемый наблюдательный совет или этический Комитет.
Каждое клиническое испытание, проведенное в США регистрируется в Институциональном Наблюдательном Совете (ИНС). Надзорный орган должен удостовериться, что испытание является этическим, что права участников защищены, и что самые высокие стандарты клинической практики будут соблюдены. ИНС отзывается о протоколе клинического исследования, и должен Утвердить его до начала испытаний.
Управление по исследованию защиты человека помогает защитить права, благосостояние и благополучие людей, участвующих в клинических испытаниях. Испытания ведутся в медицинских учреждениях, полностью оборудованных и укомплектованных для любой чрезвычайной ситуации, которая может возникнуть.
Клинические испытания когда-нибудь ошибаются?
Даже самый нравственное и тщательно спланированное испытание новых химических средств, предназначенных для человека имеет риски, и иногда вещи идут неправильно. Чтобы свести к минимуму риск, новые химические вещества впервые опробуют на мышах и крысах. То есть тесты на токсичность бактерий, называемых тесты Эймса. После этого проводят испытания на токсичность на культурах человеческих клеток.
Далее, продукт обычно испытывается на здоровых добровольцах, начиная с разовых доз, которые увеличиваются в количестве. Если нет никаких проблем, волонтеры примут несколько, увеличивающихся доз, прежде чем продукт попробуют несколько человек с целевой болезнью. Каждый шаг тщательно планируется и проверяется перед переходом к следующему этапу.
Тем не менее, даже со всеми этими слоями надзора, клинические испытания могут иногда выявить неожиданные побочные эффекты, взаимодействия или реакции. Новые стратегии, приборы, или методы лечения могут не предложить никаких выгод, или они могут привести к непредвиденным негативным последствиям. По этой причине, когда люди участвуют в испытаниях, ученые должны быть уверены, насколько это возможно, что это безопасно.
Именно поэтому процесс развития является таким долгим, и почему правила об испытаниях так строги. Клинические испытания являются жизненно важными в улучшении и продвижении медицинской помощи, с целью достижения максимальной эффективности и минимизации риска.
Клинические испытания
Клинические испытания
Клиническое исследование — научное исследование эффективности, безопасности и переносимости медицинской продукции (в том числе лекарственных средств ) у людей. Существует международный стандарт «Надлежащая клиническая практика». В Национальном стандарте Российской Федерации ГОСТР 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» указан полный синоним этого термина — клиническое испытание, который, однако, менее предпочтителен из-за этических соображений.
В здравоохранении клинические испытания проводятся для того, чтобы собрать данные по безопасности и эффективности для новых лекарственных препаратов или устройств. Подобные испытания производятся только после того, как собрана удовлетворяющая информация о качестве продукта, о его доклинической безопасности, а соответствующий орган здравоохранения/Этический Комитет той страны, где проводится это клиническое испытание, дал разрешение.
В зависимости от типа такого продукта и стадии его разработки, исследователи зачисляют здоровых добровольцев и/или больных в начале в небольшие пилотные, ‘пристрелочные’ исследования, за которыми следуют более крупные исследования на больных, часто сравнивая этот новый продукт с уже назначенным лечением. По мере того как собираются положительные данные по безопасности и эффективности, количество больных типично увеличивается. По своему размеру клинические испытания могут варьировать от единственного центра в одной стране до многоцентровых испытаний, охватывающих центры во многих странах.
Необходимость клинических исследований
Каждый новый медицинский продукт (лекарственное средство, аппарат) должны пройти клинические испытания. Особое внимание клиническим испытаниям стали уделять в конце XX века, в связи с разработкой концепции доказательной медицины.
Виды клинических исследований
Пилотное исследование предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования (определение возможности проведения исследования у большего числа испытуемых, размера выборки в будущем исследовании, необходимой мощности исследования и т. д.).
Рандомизированное клиническое исследование, в котором пациенты распределяются по группам лечения случайным образом (процедура рандомизации) и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится.
Контролируемое (иногда используется синоним «сравнительное») клиническое исследование, в котором исследуемое лекарственное средство, эффективность и безопасность которого до конца еще не изучены, сравнивают с препаратом, эффективность и безопасность которого хорошо известны (препарат сравнения). Это может быть плацебо (плацебо-контролируемое испытание), стандартная терапия или отсутствие лечения вообще. В неконтролируемом (несравнительном) исследовании группа контроля / сравнения (группа испытуемых, принимающих препарат сравнения) не используется. В более широком смысле под контролируемым исследованием имеется в виду всякое исследование, в котором контролируются (по возможности минимизируются или исключаются) потенциальные источники систематических ошибок (то есть оно проводится в строгом соответствии с протоколом, мониторируется и т. д.).
При проведении параллельных исследований испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения / плацебо. В перекрестных исследованиях каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, как правило, в случайной последовательности.
Исследование может быть открытым, когда все участники исследования знают, какой препарат получает пациент, и слепым (замаскированным), когда одна (простое слепое исследование) или несколько сторон, принимающих участие в исследовании (двойное слепое, тройное слепое или полное слепое исследование) держатся в неведении относительно распределения пациентов по группам лечения.
Проспективное исследование проводится с делением участников на группы, которые будут или не будут получать исследуемое лекарственное средство, до того, как наступили исходы. В отличие от него, в ретроспективном (историческом) исследовании изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, то есть исходы наступают до того, как начато исследование.
В зависимости от количества исследовательских центров, в которых проводится исследование в соответствии с единым протоколом, исследования бывают одноцентровыми и многоцентровыми. Если исследование проводится в нескольких странах, его называют международным.
В параллельном исследовании сравниваются две или более группы испытуемых, одна или более из которых получают исследуемый препарат, а одна группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы. (Такой дизайн называют дизайном независимых групп).
Когортное исследование — это обсервационное исследование, в котором выделенную группу людей (когорту) наблюдают в течение некоторого времени. Исходы у испытуемых в разных подгруппах данной когорты, тех кто подвергался или не подвергался (или подвергался в разной степени) лечению исследуемым препаратом сравниваются. В проспективном когортном исследовании когорты составляют в настоящем и наблюдают их в будущем. В ретроспективном (или историческом) когортном исследовании когорту подбирают по архивным записям и прослеживают их исходы с того момента по настоящее время. Когортные исследования (cohort trials) не используются для тестирования лекарств, скорее для определения риска факторов воздеиствия, которые не возможно или не этично контролировать (курение, лишний вес и т.д).
В исследовании случай-контроль (синоним: исследование сходных случаев) сравнивают людей с определенным заболеванием или исходами («случай») с людьми из этой же популяции, не страдающими данным заболеванием, или у которых не наблюдался данный исход («контроль»), с целью выявления связи между исходом и предшествующему воздействию определенных риск-факторов. В исследовании серии случаев наблюдают несколько индивидуумов, обычно получающих одинаковое лечение, без использования контрольной группы. В описании случая (синонимы: случай из практики, история заболевания, описание единичного случая) ведется исследование лечения и исхода у одного человека.
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание — способ испытания медицинского препарата (или лечебной методики), при котором учитывается и исключается из результатов влияние на пациента как неизвестных факторов, так и факторов психологического влияния. Целью испытания является проверка действия только препарата (или методики) и больше ничего.
При испытании медицинского препарата или методики, экспериментаторы обычно не располагают достаточным временем и возможностями, чтобы достоверно установить, производит ли испытываемая методика достаточный эффект, поэтому используются статистические методы в ограниченном клиническом испытании. Многие болезни очень трудны в излечении и врачам приходится бороться за каждый шаг к выздоровлению. Поэтому, при испытании производится наблюдение за множеством симптомов болезни и за тем, как они изменяются при воздействии.
Злую шутку может сыграть тот факт, что многие симптомы не жёстко связаны с болезнью. Они не однозначны для разных людей и подвержены влиянию со стороны психики даже отдельного человека: под воздействием добрых слов врача и/или уверенности врача, степени оптимизма пациента, симптомы и самочувствие могут улучшиться, нередко повышаются объективные показатели иммунитета. Возможен также вариант, когда реального улучшения не будет, но субъективное качество жизни повысится. На симптомы могут оказать влияние неучтённые факторы, такие, как раса пациента, его возраст, пол и др., что также будет говорить не о действии исследуемого препарата, а о чём-то другом.
Для отсечения этих и других смазывающих влияние лечебной методики эффектов, используются следующие приёмы:
В двойном слепом (double blind) исследовании не только пациенты, но и врачи и медсёстры, дающие пациентам лекарство, и даже руководство клиники, сами не знают, что они им дают — действительно ли исследуемое лекарство или плацебо. Этим исключается положительное воздействие от уверенности со стороны врачей, руководства клиники и медперсонала.
Клинические испытания медицинских изделий
Клиническое испытание – любое запланированное систематическое исследование с участием человека в качестве субъекта, предпринятое для оценки безопасности и/или клинической эффективности конкретного медицинского изделия (из ГОСТ Р ИСО 14155-2014).
а) наличие лицензии на осуществление медицинской деятельности с указанием перечня работ (услуг), составляющих медицинскую деятельность, исходя из назначения и области применения медицинских изделий, в отношении которых проводятся испытания;
б) наличие в уставе медицинской организации сведений:
— об осуществлении научной (научно-исследовательской) деятельности;
— о проведении клинических испытаний медицинских изделий;
в) наличие отделения (палаты) интенсивной терапии и реанимации, в случае проведения клинических испытаний медицинских изделий с участием человека в качестве субъекта, относящихся к классам 2б и 3 в зависимости от потенциального риска применения;
г) обеспечение защиты конфиденциальной информации.
К медицинским организациям, проводящим клинические испытания медицинских изделий для диагностики in vitro (далее – клинико-лабораторные испытания), предъявляются следующие требования:
а) наличие лицензии на осуществление медицинской деятельности в области лабораторной диагностики (клиническая лабораторная диагностика);
б) наличие в уставе медицинской организации сведений:
— об осуществлении научной (научно-исследовательской) деятельности;
— о проведении клинических испытаний (исследований) медицинских изделий;
в) обеспечение защиты конфиденциальной информации.
ЭКСПЕРТЫ ПО ЭКСЦИПИЕНТАМ