бацев ахмед фуаедович биография
Места приёма
Онкологический центр Блохина
Адрес: г. Москва, Каширское шоссе, д. 23.
Телефон: актуальный телефон указан на сайте клиники.
Сайт: http://www.ronc.ru
Тип клиники: государственные больницы.
Способы оплаты: ОМС.
Как проехать: До онкологического центра имени Блохина можно добраться на метро до станции «Каширская», а далее пройти пешком.
Официальное название: МБУЗ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина».
Руководитель клиники: Давыдов Михаил Иванович.
Год открытия: 1951.
Оказание медицинских услуг: взрослым пациентам.
Ближайшие станции метро: Кантемировская, Каширская, Варшавская.
В клинике ведут прием следующие специалисты: гастроэнтеролог, онколог, анестезиолог-реаниматолог, химиотерапевт, радиолог, хирург, врач узи, офтальмолог (окулист), детский офтальмолог, пластический хирург, онколог-уролог, нейрохирург, проктолог, уролог, торакальный хирург, гематолог, рентгенолог, гинеколог, детский онколог, эндокринолог, детский эндокринолог, дерматолог, эндоскопист, челюстно-лицевой хирург, педиатр, детский гематолог, трансфузиолог, гепатолог, кардиолог, невролог, маммолог, психиатр, онколог-гинеколог, малоинвазивный хирург, торакальный онколог, детский хирург, хирург-эндокринолог, терапевт, лор, профпатолог, детский ортопед, реабилитолог, физиотерапевт, детский лор, венеролог, пульмонолог.
Бацев ахмед фуаедович биография
Доктор Бацев Ахмед Фуаедович – хирург отдела опухолей головы и шеи НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, доктор использует в работе современные методы диагностики и лечения злокачественных опухолей, владеет основными видами хирургических вмешательств, применяемых при лечении опухолей области головы и шеи. Ахмед Фуаедович – автор 10 научных публикаций в отечественных журналах, рецензируемых ВАК.
Специализация
Образование
Окончил медицинский факультет «Кабардино-Балкарского государственного университета им. Х.М.Бербекова» по специальности «Лечебное дело».
Обучался в клинической ординатуре на базе отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей НИИ клинической онкологии «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН по специальности «Онкология-хирургия».
Обучался в аспирантуре на кафедре «Онкология» факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» по специальности «Онкология-хирургия».
Защитил диссертацию на соискание ученой степени кандидата медицинских наук на тему: «Клиническая значимость ключевых компонентов системы активации плазминогена при раке слизистой оболочки полости рта».
Повышение квалификации
Тренинг по эндоскопической трансназальной хирургии опухолей основания черепа «Surgical Training Course FESS & Anterior Skull Base» IRСAD. г. Лион (Франция).
Курс по лазерной хирургии «CO2 Laser in Head and Neck: Practical Application». Department of Otorhinolaryngology, University of Cagliari School of Medicine. Сардиния (Италия).
Членство в сообществах
Опыт работы
Работает врачом-хирургом отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН, ныне ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ.
Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему: Клиническая значимость ключевых компонентов системы активации плазминогена при раке слизистой оболочки полости рта
Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническая значимость ключевых компонентов системы активации плазминогена при раке слизистой оболочки полости рта
БАЦЕВ Ахмед Фуаедович
Клиническая значимость ключевых компонентов системы активации плазминогена при раке слизистой оболочки полости рта
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена на кафедре онкологии ГОУ ВПО «Московского государственного медико-стоматологического университета» Министерства здравоохранения и социального развития, и Учреждении Российской академии медицинских наук Российском онкологическом научном центре имени Н.Н.Блохина РАМН
доктор медицинских наук, профессор В.Ю.Сельчук
член-корреспондент РАМН, профессор Н.Е.Кушлинский
доктор медицинских наук, профессор С.Б.Петерсон
доктор биологических наук, профессор Н.С.Сергеева
ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ СР РФ
Защита состоится 04 февраля 2010 года в_часов на заседании Диссертационного совета (Д.001.017.02) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН
Автореферат разослан «2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор
Актуальность проблемы. Среди злокачественных опухолей головы и шеи плоскоклеточный рак органов полости рта и ротоглотки является наиболее распространенным и по частоте занимает второе место после рака гортани (Chhetri D.K. et al., 2000; Diaz E.M. et al., 2003). В мире ежегодно регистрируется около 600000 больных, впервые заболевших раком органов полости рта (А.А.Уваров, 1997; Reichard К. et al., 1993; American Cancer Society, 2004). Среди вновь выявленных больных раком слизистой оболочки полости рта 50% вскоре после лечения будут иметь локальный рецидив и отдаленные метастазы (М.А. Кропотов, 2004; Khuri F.R. et al., 2000; Forastiere A. et al., 2001). По данным Г.В. Фалилеева и соавт. (1988), W.J. Goodwin (2000), О.А.Жаркова (2007) 5-летняя выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта колеблется от 20,0 до 43,4%, а по результатам исследования Е.Г.Матякина (1988) в первые два года от начала лечения погибают 96,8% больных от локальных рецидивов и регионарных метастазов.
Этиология рака слизистой оболочки полости рта неизвестна, патогенез изучен не до конца. Вместе с тем, показано, что эти опухоли способны экс-прессировать ряд молекулярно-биологических маркеров, которые связаны с пролиферативной активностью клеток опухоли, характеризуют ее чувствительность к лекарственным препаратам, степень выраженности апоптоза и неоангиогенеза, и тесно связны с ее инвазивной способностью и метастатическим потенциалом (Н.Е. Кушлинский, 2005; E.H. Имянитов, 2008; Schliephake Н. et al., 2003; Mignogna M.D. et al., 2004; Cruz JJ. et al., 2007).
1. Иммуноферментным методом определить концентрации активаторов плазминогена урокиназного (uPA) и тканевого (tPA) типов и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1) в цитозолях опухолей больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта.
2. Сопоставить уровни uPA, tPA и PAI-1 в злокачественных опухолях слизистой оболочке полости рта и гомологичных гистологически неизмененных тканях.
3. Оценить взаимосвязь содержания иРА, 1РА и РА1-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта с основными клинико-морфологическими особенностями заболевания (стадией, локализацией, полом и возрастом пациентов, степенью дифференцировки и характером роста опухоли).
4. Оценить взаимосвязь содержания иРА, (РА и РА1-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта со степенью выраженности лечебного патоморфоза.
5. Выявить прогностическую значимость компонентов системы активации плазминогена у больных раком слизистой оболочки полости рта.
Обнаружено увеличение частоты раннего прогрессирования (в течении первого года наблюдения) рака слизистой оболочки полости рта после проведенной терапии при сочетании таких неблагоприятных признаков как Т3-Т4 и повышенные уровни иРА в опухоли. Наиболее высокие показатели 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой оболочки полости рта выявлены при IV степени лечебного патоморфоза опухоли, по сравнению с 1-Ш
степенями или его отсутствием, при этом выявлена связь уровней РА1-1 в опухоли со степенью выраженности ее лечебного патоморфоза. Показано снижение показателей 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой оболочки полости рта с увеличением содержания иРА в опухоли, а многофакторный анализ установил, что критерий Т и экспрессия РАН в опухоли значимо связаны с прогнозом заболевания.
Практическая значимость Анализ результатов исследования основных компонентов системы активации плазминогена показал, что высокие уровни иРА в опухолях слизистой оболочки полости рта позволяют выделить группу пациентов с «высоким» риском развития раннего местного рецидива, регионарных и отдаленных метастазов, что настоятельно требует более пристального внимания за этими больными после проведенной терапии, а также дополнительного использования более агрессивных методов лечения этой категории пациентов. Уровень экспрессии РА1-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта связан со степенью выраженности ее лечебного патоморфоза и определяет прогноз 3-летней общей выживаемости пациентов. Многофакторный анализ установил, что критерий Т и экспрессия РА1-1 в опухоли достоверно связаны с прогнозом рака слизистой оболочки полости рта и при неблагоприятных уровнях этих маркеров, пациенты нуждаются в более агрессивном адъювантном лечении.
2 июня 2005г.); X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 21-23 ноября 2006 г.); XIII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 3-7 апреля 2006г.); XIV Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 8-12 апреля 2007г.); Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины России-2007» (Москва, 10-12 октября 2007г.).
Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции кафедры онкологии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ) и лаборатории клинической биохимии, хирургического отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей и хирургического отделения опухолей черепно-челюстно лицевой области НИИ КО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии и кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики факультета последипломного образования МГМСУ.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, 3 из них в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, включает введение, обзор данных литературы, главу «Материалы и методы исследования», две главы посвященных анализу результатов собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, выводы, список цитируемой литературы, который состоит из 60 работ отечественных и 172 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 23 рисунками.
Материалы и методы исследования
В исследование включен 71 больной (24 женщины, 47 мужчин) раком
Распределение больных раком слизистой оболочки полости рта по полу, возрасту и длительности анамнеза, с учетом степени распространения опухоле-
TNM Количество больных Пол Муж./Жен. (абс.) Возраст, (годы) М±т Длительность анамнеза. Медиана (мес.)
T,N0M0 9 (12,7%) 5/4 61,1±4,4 2
t2n0m0 13 (18,3%) 8/5 55,5±4,0 3
T2N,M0 4 (5,6%) 4/0 52,3±9,8 4,5
T2N2M0 4 (5,6%) 2/2 55,0±6,2 7,5
T3N0M0 9 (12,7%) 4/5 56,7±4,7 4
T3N,M0 6 (8,5%) 4/2 49,0±7,8 2,5
T3N2M0 5 (7,0%) 3/2 53,0±2,6 4
T4N0M0 6 (8,5%) 4/2 55,7+5,3 3
T4N,M0 5 (7,0%) 5/0 54,2+6,0 5
T4N2M0 10(14,1%) 8/2 53,6±1,7 5
Всего 71 (100%) 47/24 55,1±5,2 3
Данные о больных раком слизистой оболочки полости рта по полу,
Распределение больных раком слизистой оболочки полости рта по полу, возрасту и длительности анамнеза с учетом анатомической локализации опухо-
Локализация Опухоли Число больных Пол Муж/Жен Абс. Возраст (годы) М±т Длительность (мес.) Медиана
Подвижная часть языка 31 (43,7%) 17/14 55,9±2,6 3
Дно полости рта 9(12,7%) 9/0 56,0±3,5 3
Корень языка/задняя треть 7 (9,9%) 5/2 46,0±4,6 2
Небная дужка 1 (1,4%) 1/0 58
Альвеолярный отросток верхней челюсти 3 (4,2%) 0/3 58,0±5,2 3
Альвеолярный отросток нижней челюсти 6 (8,5%) 4/2 60,8±4,7 7
Ретромолярная область 8(11,3%) 7/1 54,5±4,2 3
Щека 6 (8,5%) 4/2 53,3±5,4 5,5
Всего 71 (100%) 47/24 (2,0) 55,1+5,2 3
От предложенного хирургического лечения 1 больная отказалась (женщина 76 лет, степень распространенности Тз^Мо). Одному пациенту в возрасте 38 лет со стадией процесса Т4М1М0 лечение не проводили, в связи с тем, что процесс признан как неоперабельный. Остальным 69 больным проводили различные виды лечения (табл. 3).
Распределение больных раком слизистой оболочки полости рта по видам лече-___ния с учетом стадии_
Стадия Число больных Вид лечения
II 14 2 (14,3%) 4 (28,6%) 6 (42,9%) 1 (7,1%) 1 (7,1%)
IV 29 7(24,1%) 9(31,0%) 7(24,1%) 3 (10,0%) 3 (10,3%)
Всего 71 15 (21,1%) 23 (32,4%) 20 (28,2%) 9 (12,7%) 4 (5,6%)
2. Комплексное лечение: 2 курса химиотерапии по схеме PF + лучевая терапия (СОД 40-50 Гр) + оперативное вмешательство.
3. Комбинированное лечение: лучевая терапия (СОД 50Гр) + оперативное вмешательство.
4. Хирургическое лечение.
5. Паллиативное лечение.
Специальные лабораторные методы исследования Иммуноферментный метод определения основных компонентов системы активации плазминогена в опухолях
Иммуноферментное определение (ELISA) содержания uPA, tPA и PAI-1 в цитозолях опухолей и неизмененной слизистой оболочки прово-
дили прямыми иммуноферментиыми методами с использованием стандартных наборов фирмы «Technoclone GmbH» (Австрия) в соответствии с инструкциями производителя. Концентрации анализируемых белков выражали в нг/мг цитозольного белка. Белок определяли по методу Лоури.
Результаты собственных исследований Анализ полученных данных выявил, что содержание uPA и PAI-1 достоверно выше в опухолях больных раком слизистой оболочки полости рта по сравнению с неизмененной слизистой, a tPA, напротив, достоверно выше в неизмененной ткани по сравнению с опухолью (табл. 4).
Содержание активаторов плазминогена в опухоли и неизмененной ткани
Показатели uPA, нг/мг белка PAI-1, нг/мг белка tPA, нг/мг белка Соотношение uPA/tPA
Группа Медиана, квартили (пределы) Медиана, квартили (пределы) Медиана, квартили (пределы) Медиана, квартили (пределы)
Неизмененная слизистая 0 0-0 (0-1,3) 0,15 0-1,0 (0-34,7) 0,36 0,27-0,48 (0,09-1,79) 0 0-0 (0-7,2)
Опухоль 1,27 0,07-2,57 (0-14,6) 21,8 4,2-55,2 (0-140,2) 0,29 0,21-0,39 (0,02-5,04) 3,7 0,16-12,1 (0-44,9)
Р (Wilcoxon test) 0,00001 0,00001 0,0015 0,00001
Следует указать, что в неизмененной ткани слизистой оболочки полости рта измеримых количеств иРА не выявлено в 68 из 71 (95,8%) образцов. Верхнее значение референсного интервала содержания иРА в неизмененной слизистой, принятое за пороговое значение, составило 0 нг/мг белка.
В 17 образцах опухолей больных раком слизистой оболочки полости рта (23,9%) также не было обнаружено измеримого количества иРА, а в 54 образцах (76,1%) оно было выше рассчитанного порогового значения. При этом показатели иРА колебались от 0,07 до 14,6 нг/мг белка, и только у 3 (4,2%) больных уровень иРА в неизмененной слизистой оболочке превышал таковой в первичной опухоли (рис. 1 и 2).
80% 70% 60% 50% 40% 30%’ 20%-10% 0%
■ неизмененная ткань □ опухолевая ткань
иРА>0 РА1-1>8,14 1РА 0,05 >0,05 *0,03
Важно отметить, что содержание иРА в опухоли и неизмененной ткани больных раком слизистой оболочки полости рта при I стадии достоверно не различались. В тоже время, уже при II стадии эти различия были статистически значимы (р=0,003), как и при III стадии (р=0,001). Различия в содержании иРА в опухоли и неизмененной слизистой были наиболее значимы при IV стадии опухолевого процесса (р=0,00001).
Не установлено различий между уровнями tPA в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта в группах с различными стадиями процесса (табл. 5). Однако, при I и IV стадиях заболевания выявлены достоверные различия в уровнях tPA в неизмененной слизистой и опухоли (р 0,05 >0,05 **0,048
Наиболее связанным с критериями Т и N было содержание иРА в первичной опухоли (табл. 6). Медианы показателя иРА были достоверно выше в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта при критерии Т4,
чем при Т| и при N2 по сравнению с N0. Уровни РА1-1 и (РА в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта не зависели от критериев Т и N.
Таким образом, обнаружено существенное увеличение уровней иРА в первичной опухоли при IV стадии заболевания. Содержание РА1-1 в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта было наименьшим при I стадии, однако уже на этой стадии достоверно повышалось по сравнению с неизмененной слизистой. Содержание (РА в опухоли, напротив, наиболее часто было ниже, чем в неизмененной слизистой именно при I стадии заболевания, а соотношение иРАЛРА было наибольшим у больных раком слизистой оболочки полости рта в IV стадии заболевания.
Связь показателей системы активации плазминогена в опухоли с возрастом, полом и длительностью анамнеза заболевания. Содержание иРА, РА1-1 и (РА не зависело от возраста больных. Не установлено также корреляционных зависимостей основных компонентов системы активации плазминогена с длительностью анамнеза заболевания. Вместе с тем, выявлено достоверно более высокое содержание иРА в опухолях мужчин по сравнению с женщинами (медианы 1,7 и 1,1 нг/мг белка, соответственно; р=0,038).
□ иРА, нг/мг белка В РАМ, нг/мгбелка
нет 1 степень 3 степень 4 степень нет 1 степень 3 степень 4 степень
Рис. 3. Содержание основных показателей системы активации плазминогена [ в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с учетом степени выраженности ее лечебного патоморфоза.
Эффективность терапии и показатели системы активации плазминогена в опухоли анализировали у 19 больных, получавших неоадъювант-ную полихимиотерапию в сочетании с лучевой терапией, с учетом степени 1 выраженности лечебного патоморфоза опухоли (рис. 3).
Медиана РА1-1 в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта была достоверно ниже при IV степени патоморфоза, чем при отсутствии такового (соответственно 47,4 и 10,4 нг/мг белка, р=0,04). Содержание иРА в опухоли было наибольшим у 5 больных с отсутствием лечебного патоморфоза опухоли (р>0,05). Медианы 1РА в опухоли в выше указанных группах не различались. Коэффициенты соотношения РА1-1/иРА составили в вышеуказанных группах соответственно 14,0; 4,8; 12,7; 6,7 и были выше у пациентов с отсутствием лечебного патоморфоза опухоли.
В группе из 27 пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания преобладали больные раком слизистой оболочки полости рта с продолженным ростом опухоли (п=21). Так, у 5 больных рецидив болезни развился в сроки от 1 до 14 месяцев, еще у 1 пациента отмечено прогрессирова-ние заболевания в виде появления метастазов в регионарных лимфатических узлах. У 15 из 27 (55,6%) пациентов развились регионарные метастазы в сро-
ки от 1 до 20 месяцев и у 2-х больных раком слизистой оболочки полости рта после лечения выявлены отдаленные метастазы.
80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Частота выявления раннего прогрессирования процесса была минимальна в группе больных с показателями иРА в опухоли 2,6 нг/мг белка. Таким образом, ухудшение показателей 3-летней общей выживаемости при сравнении групп с наименьшими и наибольшими уровнями иРА в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта при распространенности процесса Т3-Т4 составило 45,3% (рис. 8). Напротив, при распространенности опухолевого процесса ТгТ2 не установлено увеличения частоты раннего прогрессирования при повышении значений иРА в опухоли.
Таким образом, прогностическая значимость показателей иРА в опухоли больных раком слизистой полости рта была слабой и проявилась только у пациентов с распространенностью заболевания, соответствующей критериям Т3-Т4. При одновременно неблагоприятных факторах (Т3-Т4 и иРА >2,6 нг/мг белка) 3-летняя общая выживаемость и медиана срока жизни были наимень-
Не установлено связи частоты выявления раннего прогрессирования заболевания с уровнями иРА в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта как при отсутствии регионарных метастазов, та и при их наличии.
0-0,07 0,071- 1,31-2,6 2,61 и 1,3 более
0-0,07 0,071-1,3 1,31-2,6 2,61 и
3-х летняя общая выживаемость
Рис. 8. Частота выявления прогрессирования заболевания в 1-й год наблюдения после проведенного лечения и 3-летняя общая выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта с распространенностью первичной опухоли Т3-Т4 и с различным содержанием иРА в опухоли.
Частота выявления раннего прогрессирования заболевания больных раком слизистой оболочки полости рта недостоверно увеличивалась при высоких значениях РА1-1: от 45% (18 из 40) при показателях ниже 55,2 нг/мг белка до 61,5% (8 из 13) при уровне этого белка >55,2 нг/белка.
Общая 3-летняя выживаемость была также хуже в группе пациентов со значениями РА1-1 >55,2 нг/мг белка. Так, в группе 54 больных со значениями РА1-1 55,2 нг/мг белка) равнялись 0%, (медиана 9,8 мес.), тогда как у 30 больных при благоприятных показателях РА1-1 ( 55.2нг/мг белка
Рис. 4.7. Общая выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта с распространенностью Т3-Т4 в группах с благоприятными и неблагоприятными значениями РА1-1 в опухоли.
Значимой взаимосвязи показателей содержания 1РА в первичной опухоли с частотой раннего прогрессирования у больных раком слизистой оболочки полости рта не обнаружен: частота прогрессирования равнялась 57,1% в группе с 1РА 0,4 нг/мг белка. Показатель 3-летней общей выживаемости также не был достоверно связан с отдаленными результатами, однако наихудшая выживаемость выявлена в группе пациентов с наиболее низким содержанием 1РА (31,6+23,6%, медиана 13,6 мес.).
Частота выявления раннего прогрессирования процесса с учетом коэффициента иРАЛРА увеличивалась при повышении этого соотношения: 37,5% при соотношении не более 0,2; 40% при соотношении 0,21-3,7; 56,3% при со-
отношении 3,71-12,1 и 57,1% при соотношении более 12,1. Однако эти различия также недостоверны.
Таким образом, прогностическая роль исследованных биохимических показателей (главным образом, иРА и РА1-1) проявилась только в группе больных со значительной распространенностью процесса, и в случае подтверждения выявленных закономерностей при дальнейшем наблюдении и/или увеличении числа обследованных больных, может использоваться в практической деятельности как дополнительный фактор с целью уточнения прогноза заболевания.
Связи содержания биохимических маркеров в первичной опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с эффективностью лечения (ПХТ, ЛТ) не обнаружено. Однако отметим, что эффективность ЛТ в виде полной ремиссии после 1 этапа лечения наблюдали значительно реже при высоких показателях РА1-1 в опухоли, чем при низких концентрациях ингибитора, соответственно 33,3% (2 из 6) против 54,6% (12 из 22).
При многофакторным анализе связи отдаленных результатов лечения с учетом биохимическими показателями (1РА, иРА, РА1-1), а также таких кли-нико-морфологических критериев как Т и И, наличие лечебного патоморфоза опухоли, установлено, что критерий Т (р=0,03) и содержание РА1-1 в опухоли (р=0,027) были значимо связаны с прогнозом течения рака слизистой оболочки полости рта.
Таким образом, у больных раком слизистой оболочки полости рта с большей распространенностью процесса можно рекомендовать определение РА1-1 для уточнения прогноза заболевания.
1. В злокачественных опухолях слизистой оболочки полости рта содержание таких компонентов системы активации плазминогена как иРА и РА1-1 было достоверно выше, а содержание ¡РА ниже, чем в непораженной слизистой. При этом выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость между показателями иРА и РА1-1 в опухоли.
2. Уровни иРА в опухоли достоверно выше при IV стадии, чем при I (р 2,6 нг/мг белка.
8. Многофакторный анализ показал, что критерий Т (р=0,03) и показатель содержания PAI-1 в опухоли (р=0,027) значимо связаны с прогнозом рака слизистой оболочки полости рта.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Бацев А.Ф., Дворова Е.К., Матякин Е.Г. uPA, tPA и их ингибитор PAI-1 в опухолях больных раком слизистой оболочки полости рта: взаимосвязь с основными клинико-морфологическими факторами // Российский биотерапевтический жур-нал.-2009.-том 8, №4.-с.29-32.
2. Бацев А.Ф., Герштейн Е.С., Матякин Е.Г., Кушлинский Н.Е. Компоненты системы активации плазминогена в опухолях и неизмененной слизистой полости рта // В материалах XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 12-16 апреля 2010г.).-М.-2009.-с.36-37.
3. Бацев А.Ф., Герштейн Е.С., Матякин Е.Г. Компоненты системы активации плазминогена в опухолях больных раком слизистой оболочки полости рта // В материалах научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете Концепции развития здравоохранения России до 2020 года» (Москва, 28-30 сентября 2009г.).-М.-2009.-с.30-31.
4. Герштейн Е.С., Бацев А.Ф., Матякин Е.Г., Кушлинский Н.Е. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор PAI-1 в опухолях больных раком слизистой оболочки полости рта: взаимосвязь с основными клинико-морфологическими факторами // Бюлл. Экспер. Биол. Мед.-2010.-том 149, №3.-с.323-326.
5. Бацев А.Ф., Герштейн Е.С., Матякин Е.Г. Основные компоненты системы активации плазминогена в опухолях больных раком слизистой оболочки полости рта // В материалах XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 12-16 апреля 2010г.).-М.-2010.-с.42.
7. Gershtein E.S., Batsev A.F., Matyakin E.G., Kushlinskii N.E. Urokinase and tissue plasminogen activators and their PAI-1 inhibitor in tumors of patients with oral mucosal cancer: relationship with the main clinical morphological factors // Bull. Exp. Biol. Med.-2010.-Vol. 149, N.3.-p.347-350.
Подписано в печать 21.12.10 Формат 60> Бацев, Ахмед Фуаедович :: 2011 :: Москва
Список условных сокращений.
ГЛАВА I. Опухоли слизистой оболочки полости рта и система активации плазминогена.
1.1 Обзор литературы.
1.2 Опухолевые биомаркеры.
1.3 Общие представления о системе активации плазминогена.
1.4 Клинические исследования основных компонентов системы активации плазминогена в опухолях человека.
1.5 Система активации плазминогена в опухолях слизистой оболочки полости рта.
ГЛАВА И. Материалы и методы исследования.
2.1. Характеристика больных раком слизистой оболочки полости рта.
2.2. Специальные лабораторные методы исследования.
2.3. Статистический анализ результатов исследования.
ГЛАВА III. Показатели системы активации плазминогена в опухолях больных раком слизистой оболочки полости рта.
3.1. Содержание показателей системы активации плазминогена в опухоли и неизмененной ткани больных раком слизистой оболочки полости рта.
3.2. Содержание показателей системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с учетом основных клинических и морфологических признаков заболевания.
3.3. Связь показателей системы активации плазминогена в опухоли с возрастом, полом и длительностью анамнеза заболевания.
3.4. Связь показателей системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта с учетом локализации процесса.
3.5. Связь показателей системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта со стороной поражения.
3.6. Связь показателей системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой полости рта с формой роста опухоли.
3.7. Связь показателей системы активации плазминогена в опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта со степенью дифференцировки опухоли.
3.8. Связь показателей системы активации плазминогена с эффективностью лечения и степенью выраженности лечебного патоморфоза первичной опухоли больных раком слизистой оболочки полости рта.
ГЛАВА IV. Отдаленные результаты лечения больных раком слизистой оболочки полости рта.
4.1. Отдаленные результаты лечения больных раком слизистой оболочки полости рта.
4.2. Связь отдаленных результатов лечения больных раком слизистой оболочки полости рта с основными показателями системы активации плазминогена.
Введение диссертации по теме «Онкология», Бацев, Ахмед Фуаедович, автореферат
Среди злокачественных опухолей головы и шеи плоскоклеточный рак слизистой оболочки органов полости рта является наиболее распространенным, и по частоте занимает второе место после рака гортани (Chhetri D.K. et al., 2000; Diaz E.M. et al., 2003). В мире ежегодно регистрируется около 600000 больных, впервые заболевших раком органов полости рта (A.A. Уваров, 1997; Reichard К. et al., 1993; American Cancer Society, 2004). Среди вновь выявленных больных раком слизистой полости рта 50% вскоре будут иметь локальный рецидив и отдаленные метастазы (М.А.Кропотов, 2004; Khuri F.R. et al., 2000; Forastiere A. et al., 2001). При этом, по данным Н.Н.Трапезникова и Е.М. Аксель (2000) выявление больных раком слизистой оболочки полости рта и глотки увеличилось с 17,8% в 1995г. до 28,5% в 1999г. Отмечены также половые различия в частоте обнаружения рака слизистой полости рта. Так, рак слизистой оболочки полости рта в три раза чаще выявляется у мужчин по сравнению с женщинами (Кропотов М.А., 2004; Чиссов В.И. и Дарьялова C.JL, 2006). Следует подчеркнуть, что возраст является бесспорным фактором риска этого заболевания и среди пожилых людей рак слизистой оболочки полости рта встречается чаще, хотя в последнее время он стал выявляться и у молодых (Любаев В.Л., 1985; Кондратьева А.П., 1998; Пачес А.И., 2000; Reichard К. et al. 1993; Forastiere А. et al., 2001; Iype E. et al., 2004).
Эпидемиологические исследования в России и за рубежом показали, что за последние десятилетия заболеваемость и смертность от рака органов полости рта значительно возросли (Двойрин В.В. и соавт., 1995; Старинский В.В. и соавт., 2002; Mignagna M.D. et al., 2004). По данным Г.В. Фалилеева и соавт. (1988), W.J. Goodwin (2000), O.A. Жаркова (2007) 5-летняя выживаемость больных раком слизистой оболочки полости рта колеблется от 20,0 до 43,4%, а по результатам исследования Е.Г. Матякина (1988) 96,8% больных погибают от локальных рецидивов и/или регионарных метастазов в первые 2 года от начала лечения.
По данным ВОЗ летальность от рака органов полости рта занимает четвертое место после рака легкого, желудка и колоректального рака (Напалков Н.П., 1995; Mignogna M.D. et al., 2004).
Этиология рака слизистой оболочки полости рта не известна, патогенез изучен не до конца. Вместе с тем, анализ заболеваемости раком слизистой оболочки полости рта убедительно показал, что она зависит от наличия предраковых процессов, таких как лейкоплакия, болезнь Боуэна, папилломатоз, красный плоский лишай (Пачес А.И., 2000; Петрова JT.B., 2002; Shapiro S. et al., 1996; Vasudevan D. et al., 1998; Funk G.F. et al., 2002). Так, например, частота опухолевой трансформации очагов лейкоплакии составляет около 10%, а риск малигнизации очагов красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта в плоскоклеточный рак увеличивается в 50 раз (Фицпатрик Ф. и соавт., 1999). По результатам эпидемиологического исследования L. Dobrossy (2005) и данным Американского общества по изучению рака (ASCO) большая часть злокачественных опухолей слизистой полости рта связана с курением, злоупотреблением алкоголем, а также ВПЧ-инфецированием слизистой полости рта, что представляет высокий риск развития определенных видов рака головы и шеи (Agrawal Y. et al., 2008; Petrelli N.J. et al., 2009).
Несмотря на легкую доступность полости рта для визуального осмотра, более 2/3 больных обращаются за специализированной помощью с распространенными III или IV стадиями опухолевого процесса (Матякин Е.Г. и соавт., 1991; Уваров А.А., 1997; Мудунов A.M., 2002). Лечение данной категории больных — крайне сложно, а часто даже малоэффективно. Кроме того, слизистая оболочка полости рта и ротоглотки с подлежащими тканями представляют анатомически сложную область, что обусловливает не только специфичность клинического течения опухолевого процесса, но и выбор метода лечения этих новообразований (Матякин Е.Г., 1988; Жарков О.А., 2007).
В связи с этим не теряет своей актуальности разработка новых подходов к оценке биологического поведения опухоли, а также общего прогноза заболевания и выбору наиболее адекватных схем лечения для каждого пациента.
Известно также, что плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта характеризуется молекулярно-биологическими особенностями, а клиническое «поведение» опухоли тесно связано с таким биологическим признаком как степень ее агрессивности. Последнее характеризуют основные морфологические признаки болезни, а именно, размер первичного очага опухоли, степень ее дифференцировки, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, прорастание капсулы опухоли, наличие опухолевых эмболов в кровеносных сосудах (Ferlito A. et al., 2002; Inagi К. et al., 2002; Jose J. et al., 2003; Mignogna M.D. et al., 2004). Перечисленные обстоятельства, свою очередь определяет выбор индивидуального плана лечения. Стало быть, вопрос об индивидуальном подборе схем лечения для каждого пациента не теряет своей актуальности. Анализ ближайших и отдаленных результатов хирургического, лучевого и химиолучевого лечения больных раком слизистой оболочки полости рта свидетельствует о неоднозначности выше указанных факторов прогноза и настоятельно требует изучения и внедрения в практику новых опухолевых маркеров (Федотенко С.П., 1998; Agra I. et al., 2003). И среди них, маркеры, характеризующие пролиферативную активность клеток опухоли, ее чувствительность к лекарственным препаратам, степень выраженности апоптоза и неоангиогенеза, которые характеризуют фундаментальные особенности злокачественной опухоли, а именно, инвазивную ее способность и метастатический потенциал (Герштейн Е.С. и соавт., 1998; Schliephake Н. et al., 2003; Thomas G.R. et al., 2005; Cortesina G. et al., 2006). Все вышеуказанные маркеры тесно связаны с прогнозом болезни.
Для решения этих вопросов используют определение в опухолях, в том числе и при плоскоклеточном раке головы и шеи, молекулярно-биологических маркеров, которые характеризуют определенные биологические особенности опухоли, а именно, специфику ее «поведения» и регуляции роста, лекарственную чувствительность, способность к инвазии и метастазированию (Кушлинский Н.Е., 2005; Имянитов Е.Н., 2008; Мирошниченко И.И. и соавт., 2009; Schliephake H., 2003; Cruz JJ. et al., 2007).
Клинические исследования выявили, что уровень и соотношение экспрессии различных компонентов системы активации плазминогена в опухоли может служить показателем ее метастатической и инвазивной активности, а также биологически значимым фактором прогноза при ряде новообразований (Кушлинский Н.Е. и соавт., 2005; Герштейн Е.С. и соавт., 2007).
Основополагающие исследования роли системы активации плазминогена были выполнены при РМЖ. В отечественной и зарубежной литературе представлены результаты исследований, свидетельствующие о том, что изучение компонентов системы активации плазминогена в злокачественных опухолях молочной железы является весьма перспективным с клинической точки зрения (Герштейн Е.С. и соавт., 2001, 2005; Foekens J.A. et al., 1992, 1996; Kim S. et al., 1998; Duffy M.J., 2005). При этом, наиболее значимыми показателями следует считать иРА и PAI-1, повышенный уровень которых свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания (Кушлинский Н.Е.и соавт., 2009; Janicke F. et al., 1993; Schmitt M. et al., 1997; Thomssen C. et al, 1998; Harbeck N. et al., 1998; Duffy M.J., 2005).
В России изучение основных компонентов системы активации плазминогена и их рецепторов проводили достаточно широко при различных доброкачественных и злокачественных опухолях у человека: колоректальном раке (Голубченко О.В., 2004), раке желудка (Щербаков A.M. и соавт., 2002; Огнерубов H.A. и соавт., 2005), пищевода (Кушлинский Н.Е. и соавт., 2002), РМЖ (Герштейн Е.С. и соавт., 2004, 2005), опухолях костей (Юсифов А.И.,
2001), новообразованиях щитовидной железы (Харидити Т.Ю. и соавт.,
2002), опухолях яичников и гиперплазии эндометрия (Герштейн Е.С. и соавт., 2002, 2003).
В последние годы пристальный интерес онкологи проявляют к системе активации плазминогена у больных плоскоклеточным раком слизистой полости рта (Baker Е.А. et al., 2007; Speleman L. et al., 2007; Bacchiocchi R. et al., 2008). Необходимо отметить, что исследователям удалось выявить в большинстве злокачественных опухолей различного гистогенеза, в том числе и при раке слизистой оболочки полости рта, увеличение уровней иРА и
PAI-1, по сравнению с гомологичными нормальными тканями (Герштейн Е.С. и соавт., 2010; Hundsdorfer В. et al., 2005).
Система активации плазминогена представляет собой протеолитический каскад, участвующий в разрушении окружающей опухоль базальной мембраны и внеклеточного матрикса, способствуя выходу опухолевых клеток из первичного очага и образованию опухолевых узлов в отдаленных органах и тканях. Ключевыми компонентом этой системы является сериновая протеаза — активатор плазминогена урокиназного типа (иРА), которая расщепляет плазминоген до плазмина (Огнерубов Н.А. и соавт., 2005). Плазмин уменьшает уровень внеклеточных матричных гликопротеидов и активирует некоторые про-металлопротеиназы, что играет решающую роль в процессах инвазии и метастазирования (Кушлинский Н.Е. и соавт., 2008; Mignatti P. et al., 1986; Baker Е.А. et al., 2007). Изучение системы активации плазминогена в опухолях слизистой оболочки полости рта показало, что уже на ранних стадиях заболевания проявляется характерное для большинства злокачественных новообразований усиление активации плазминогена по урокиназному типу (Hundsdorfer В. et al., 2005). Помимо uPA в активации плазминогена может участвовать также активатор тканевого типа (tPA), однако, его роль при развитии опухолей, по-видимому, противоположна роли иРА и сводится к разрушению опухолевых клеток и защите окружающих тканей от распространения опухоли (Герштейн Е.С. и соавт., 2010; Bell W.R., 1996).
Уровень и соотношение экспрессии различных компонентов системы активации плазминогена в опухолевой ткани может служить показателем метастатической и инвазивной активности опухоли, являясь вследствие этого биологически значимым фактором прогноза при различных новообразованиях (Герштейн Е.С. и соавт., 2001, 2004; Duffy M.J. et al., 1999). В работах В. Hundsdorfer et al. (2004a, 2004b), L.Speleman et al. (2007) также выявлена связь уровней иРА и его ингибитора PAI-1 в опухоли с прогнозом плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта.
Несмотря на то, что исследования системы активации плазминогена проводили при различных опухолях, большинству исследователей удалось выявить общую закономерность, заключающуюся в том, что в злокачественных опухолях различного гистогенеза происходит значительное увеличение концентрации иРА и PAI-1 по сравнению с гомологичными нормальными тканями и доброкачественными новообразованиями. Содержание tPA в большинстве злокачественных опухолей снижено. Все это может иметь как теоретическое, так и практическое значение. С одной стороны, оно свидетельствует о том, что усиление активации плазминогена по урокиназному типу, сопровождающееся усилением защиты опухолевых клеток от саморазрушения (за счет увеличения уровня PAI-1), является достаточно универсальным признаком малигнизации. С другой стороны, повышенная экспрессия иРА в опухоли по сравнению с окружающей тканью делает этот фермент перспективной избирательной мишенью для антиметастатической противоопухолевой терапии рака слизистой полости рта, характеризующимся достаточно низкой чувствительностью к стандартным видам химиотерапии. S. Nozaki et al. (2005), S.F. Yang et al. (2008), H. Zhou et al. (2009) полагают, что подавление активации плазминогена по урокиназному типу может стать одним из подходов к разработке новых схем антиметастатической терапии рака слизистой оболочки полости рта.
Таким образом, прогноз плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта определяет целый ряд клинико-морфологических и молекулярно-биологических факторов. В настоящее время известно большое количество молекулярно-генетических маркеров, которые являются показателями биологической активности раковых клеток и могут быть использованы в качестве прогностических критериев в онкологической клинике. Наличие или отсутствие экспрессии отдельных маркеров делает более точную оценку такого сложного, комплексного, многоступенчатого процесса как метастазирование опухоли. Вместе с тем, значение большинства этих факторов окончательно не изучено у больных раком слизистой оболочки полости рта. Стало быть, одновременный анализ уровня экспрессии ключевых компонентов системы активации плазминогена иРА, 1РА и их ингибитора РА1-1 в опухолях больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта определяет несомненную актуальность настоящего исследования, так как позволяет оценить агрессивность этих опухолей и, возможно, выделить пациентов с высоким риском развития раннего рецидива, которым показано адъювантное лечение.
Роль основных компонентов системы активации плазминогена в опухоли больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта изучена пока еще недостаточно, а в литературе клинические исследования иРА, 1РА, РА1-1 у этой категории пациентов представлены единичными наблюдениями. Вместе с тем, по данным отечественной и мировой литературы исследования продукции металлопротеиназ клеточного матрикса и некоторых компонентов системы активации плазминогена (иРА, 1РА, РА1-1) при плоскоклеточных раках и, в частности, при раке пищевода и слизистой оболочке полости рта проводятся достаточно активно в последнее десятилетие (Гончаров Д.Ю., 2003; Ка1ауата А.й а1., 2004; УатавИка К. е1 а1., 2004; НипсЫогГег В. ег а1., 2005).
Следовательно, актуальность данной работы заключается в возможности прогнозирования течения опухолевого процесса у больных с одинаковыми морфологическими формами злокачественного новообразования (плоскоклеточный рак) слизистой оболочки полости рта на основании изучения нескольких независимых биохимических показателей, а именно, концентрации основных компонентов системы активации плазминогена (иРА, 1РА, РА1-1), определяемых с помощью специфических иммуноферментных методов исследования в первичной опухоли.
Цель настоящего исследования — сравнительное изучение содержания основных компонентов системы активации плазминогена (иРА, 1РА, РА1-1) в биоптатах рака слизистой оболочки полости рта и непораженной слизистой, оценка их взаимосвязи с основными клинико-морфологическими особенностями заболевания, а также их роли в прогнозе и выборе адекватных методов терапии.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи исследования:
1. Иммуноферментным методом определить концентрации активаторов плазминогена урокиназного (иРА) и тканевого (1РА) типов и ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1-1) в цитозолях опухолей больных плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта.
2. Сопоставить уровни иРА, 1РА и РА1-1 в злокачественных опухолях слизистой оболочке полости рта и гомологичных гистологически неизмененных тканях.
3. Оценить взаимосвязь содержания иРА, 1РА и РА1-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта с основными клинико-морфологическими особенностями заболевания (стадией, локализацией, полом и возрастом пациентов, степенью дифференцировки и характером роста опухоли).
4. Оценить взаимосвязь содержания иРА, tPA и РА1-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта со степенью выраженности лечебного патоморфоза.
5. Выявить прогностическую значимость компонентов системы активации плазминогена у больных раком слизистой оболочки полости рта.
Впервые в отечественной практике на большом клиническом материале (71 больной плоскоклеточным раком слизистой оболочки полости рта) проведено одновременное иммуноферментное определение содержания нескольких компонентов системы активации плазминогена (иРА, tPA, РА1-1) в опухоли и гистологически неизмененной ткани слизистой оболочки полости рта. Обнаружено, что в опухолях слизистой оболочки полости рта уровни медиан основных компонентов системы активации плазминогена иРА и РА1-1 были выше, а 1РА ниже, чем в непораженной слизистой. При этом, выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость между показателями иРА и РА1-1 в опухоли.
Обнаружено, что показатели иРА, tPA, РА1-1 в опухоли не связаны с возрастом больных раком слизистой оболочки полости рта, длительностью анамнеза заболевания и только медианы иРА в опухоли были достоверно выше у мужчин, чем у женщин.
Показано, что анатомическая локализация рака слизистой оболочки полости рта, форма его роста и степень дифференцировки не связаны с содержанием ключевых компонентов системы активации плазминогена в опухоли. Однако коэффициент соотношения иРАЛРА в опухолях, локализованных в области корня языка, был выше, чем в опухолях слизистой щеки.
Выявлено, что уровни иРА в опухоли достоверно выше при IV стадии, чем при I, при критерии Т4, чем при Ть при N2, по сравнению с N0. Показатели РА1-1 и 1РА в опухоли не связаны со стадией рака слизистой полости рта и критериями Т и N.
Обнаружено линейное увеличение частоты раннего прогрессирования (в 1 год наблюдения) рака слизистой оболочки полости рта после проведенной терапии при сочетании таких неблагоприятных признаков как Т3-Т4 и повышенные уровни экспрессии иРА в опухоли.
Наиболее высокие показатели 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой полости рта выявлены при IV степени лечебного патоморфоза опухоли (100%), по сравнению с 1-Ш степенями (32,8±25,4%) и его отсутствием (25,0±21,7%). При этом выявлена связь уровней РА1-1 в опухолях слизистой оболочки полости рта со степенью выраженности лечебного патоморфоза.
Показано снижение показателей 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой полости рта с увеличением содержания иРА в опухоли.
Многофакторный анализ установил, что критерий Т и экспрессия РА1-1 в опухоли, значимо связаны с прогнозом рака слизистой оболочки полости рта.
Практическая значимость исследования
Анализ результатов исследования основных компонентов системы активации плазминогена показал, что высокие уровни иРА в опухолях слизистой оболочки полости рта позволяют выделить группу пациентов с «высоким» риском развития раннего местного рецидива, регионарных и отдаленных метастазов, что настоятельно требует более пристального внимания за этими больными после проведенной терапии, а также дополнительного использования более агрессивных методов лечения этой категории пациентов. Уровень экспрессии РА1-1 в опухолях слизистой полости рта тесно связан со степенью выраженности лечебного патоморфоза первичной опухоли, что определяет прогноз 3-летней общей выживаемости больных. Многофакторный анализ установил, что критерий Т и экспрессия
РА1-1 в опухоли достоверно связаны с прогнозом рака слизистой оболочки полости рта и при неблагоприятных уровнях этих маркеров, пациенты нуждаются в более агрессивном адъювантном лечении.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В опухоли слизистой оболочки полости рта уровни основных компонентов системы активации плазминогена иРА и РА1-1 выше, а 1РА ниже, чем в непораженной слизистой. При этом, выявлена прямая достоверная корреляционная зависимость между показателями иРА и РА1-1 в опухоли.
2. Показатели иРА, 1РА, РА1-1 не связаны с возрастом больных раком слизистой полости рта, длительностью анамнеза заболевания и только медианы иРА в опухоли были достоверно выше у мужчин, по сравнению с женщинами.
3. Уровни иРА в опухоли выше при IV стадии, чем при I, при Т4, чем при Ть при N2, по сравнению с N0. Показатели РА1-1 и 1РА в не связаны со стадией рака слизистой полости рта и критериями Т и N.
4. Анатомическая локализация рака слизистой полости рта, форма его роста и степень дифференцировки не связаны с содержанием ключевых компонентов системы активации плазминогена в опухоли.
5. Соотношение иРАЛРА в опухолях, локализованных в области корня языка, больше, чем в опухолях слизистой щеки.
6. Наиболее высокие показатели 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой полости рта выявлены при IV степени лечебного патоморфоза опухоли, по сравнению с 1-Ш степенями и его отсутствием.
7. Степень выраженности лечебного патоморфоза достоверно связана с экспрессией РА1-1 в опухоли.
8. Обнаружено линейное повышение частоты раннего прогрессирования (в 1 год наблюдения) рака слизистой полости рта после проведенной терапии при сочетании таких неблагоприятных признаков как Т3-Т4 и увеличения уровней иРА в опухоли.
9. Выявлено снижение показателей 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой полости рта с увеличением содержания иРА в опухоли:
10. Многофакторный анализом установил, что критерий Т и экспрессия РА1-1 в опухоли достоверно связаны с прогнозом рака слизистой оболочки полости рта.
Материалы диссертации доложены на совместной научной конференции сотрудников лаборатории клинико-диагностической, лаборатории клинической биохимии и лаборатории клинической иммунологии опухолей централизованного клинико-лабораторного отдела, отделения опухолей опорно-двигательного аппарата, отделения вертебральной хирургии, патологоанатомического отдела опухолей человека НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 24 сентября 2010г.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, 3 из них в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем работы
Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, включает введение, обзор данных литературы, главу «Материалы и методы исследования», две главы посвященных анализу результатов собственных наблюдений, обсуждение полученных данных, выводы, список цитируемой литературы, который состоит из 60 работ отечественных и 172 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 таблицами, 23 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему «Клиническая значимость ключевых компонентов системы активации плазминогена при раке слизистой оболочки полости рта»
2. Показатели иРА, 1РА, РА1-1 не связаны с возрастом больных раком слизистой полости рта, длительностью анамнеза заболевания и только у мужчин медианы иРА в опухоли были достоверно выше, чем у женщин (1,7 и 1,1 нг/мг белка, соответственно; р=0,038).
3. Значения показателей иРА, 1РА и РА1-1 неоднозначны при злокачественных опухолях слизистой оболочки полости рта. Уровни иРА в опухоли выше при IV стадии, чем при I (0 и 1,7 нг/мг белка, р=0,01), при Т4, чем при Т1 (1,4 и 0 нг/мг белка), при N2, по сравнению с N0 (1,9 и 0,9 нг/мг белка). Показатели РА1-1 и 1РА в не связаны со стадией рака слизистой полости рта и критериями Т и N.
4. Анатомическая локализация рака слизистой полости рта, форма его роста и степень дифференцировки не связаны с содержанием ключевых компонентов системы активации плазминогена в опухоли. Однако соотношение иРАЛРА в опухолях, локализованных в области корня языка, больше, чем в опухолях слизистой щеки (соответственно 10,3 и 0,7; р=0,02).
5. Экспрессия РА1-1 достоверно связана со степенью лечебного патоморфоза. Наиболее высокие показатели 3-летней общей выживаемости больных раком слизистой полости рта выявлены при
IV степени лечебного патоморфоза опухоли (100%), по сравнению с 1-Ш степенями (32,8±25,4%) и его отсутствием (25,0±21,7%), а его степень достоверно связана с экспрессией РА1-1 в опухоли, уровни которой были достоверно ниже при IV степени, чем без такового (соответственно 10,4 и 47,4 нг/мг белка, р=0,04).
8. Многофакторный анализ установил, что критерий Т (р=0,03) и экспрессия РА1-1 в опухоли (р=0,027) значимо связаны с прогнозом рака слизистой оболочки полости рта.
Анализ отечественной и в основном зарубежной литературы по исследованию системы активации плазминогена в опухолях слизистой полости рта и данные проведенного нами исследования показали, что важной общей закономерностью являлся тот факт, что значительное увеличение тканевой концентрации иРА и РА1-1 является практически универсальным свойством исследованных злокачественных опухолей. При этом у преобладающего числа пациентов, содержание иРА и РА1-1 в опухоли, как правило, в несколько раз было выше, чем в окружающей неизмененной слизистой. Эти данные подтверждают теоретические представления о том, что усиление активации плазминогена по урокиназному типу способствует инвазивному росту, характерному для злокачественных опухолей. При этом опухолевые клетки эффективно защищают себя от саморазрушения за счет увеличения экспрессии ингибитора РА1-1. Еще одной важной особенностью, характерной для рака слизистой полости рта, является положительная корреляционная взаимосвязь между уровнями иРА и РА1-1 в опухоли. Таким образом, усиление экспрессии иРА и РАМ в опухоли происходит координировано и, как правило, не зависит от их уровня в окружающей неизмененной ткани.
Более сложная картина отмечена для 1РА, экспрессия которого в опухолях снижается независимо от изменений в экспрессии других компонентов системы активации плазминогена, но в определенной степени взаимосвязана с уровнем этого фермента в окружающей ткани. Хотя средние концентрации этого белка, как правило, в опухоли ниже, чем в окружающей неизмененной ткани, что соответствует его предполагаемой роли протектора нормальной ткани от прорастающих в нее опухолевых клеток, у отдельных больных достаточно часто могли наблюдать и противоположное соотношение. Кроме того, показано, что митогенные клеточные эффекты инициируются комплексом иРА/иРАЯ, который является также промотором опухолевого неоангиогенеза и подтверждает роль иРА и РА1-1 в УЕОЕ-зависимом ангиогенезе. При этом, в нормальных тканях и доброкачественных новообразованиях подобных корреляционных взаимоотношений, как правило, не наблюдали.
Таким образом, значительное и координированное увеличение содержания иРА и РА1-1 является практически универсальным свойством не только рака слизистой оболочки полости рта, но различных злокачественных опухолей, а содержание 1РА в большинстве злокачественных опухолей слизистой полости рта снижено, при этом показатели экспрессии компонентов системы активации плазминогена связаны в основном со стадией рака слизистой полости рта (иРА), степенью выраженности лечебного патоморфоза опухоли (РА1-1) и прогнозом заболевания (иРА).