депакин хроно и депакин хроносфера в чем разница
Сравнительная оценка эффективности различных вальпроатов при эпилепсии у детей
Опубликовано в журнале:
Медицинские новости »» №9, 2001, с.57-61
Шанько Г.Г. Ивашина Е.Н., Чарухина Н.М.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
В литературе обычно приводится общая характеристика вальпроатов (J. Aicardi, 1994, W.Frősher et al; 1996), не уделяя должного внимания особенностям эффективности различных солей вальпроевой кислоты. Здесь необходимо учитывать известное положение о том, что существует выраженная зависимость между структурой и функцией (действием) антиэпилептических препаратов, что достаточно детально обсуждалось В.А.Карловым (1990).
В клинической практике, особенно в странах СНГ (Россия, Украина и др.), преимущественно используется натриевая соль вальпроевой кислоты в виде таких препаратов, как депакин (в т.ч. депакин-хроно), орфирил. Лишь в единичных работах имеются указания о высокой эффективности конвульсофина при абсансах, миоклонических припадках и других формах идиопатической эпилепсии у больных различных возрастных групп (С.А. Громов с соавт; 1995; Н.Н.Яхно с соавт.,1995; Л.В.Калинина и С.В.Пилия, 2001). По данным С.А. Громова с соавт. конвульсофин по своей эффективности не уступает вальпроатам натрия, а в ряде случаев показывает более высокие результаты при лечении миоклонических приступов и типичных абсансов.
Целью настоящей работы явилось изучение сравнительной эффективности конвульсофина и депакина. Нами обследовано 140 больных в возрасте от 1 года до 15 лет, мальчиков 78, девочек 62. Длительность болезни колебалась от 3 месяцев до 12 лет.
Наследственная отягощенность по эпилепсии установлена у 24 детей с идиопатическими припадками. Патология перинатального периода имела место более чем в половине случаев (у 82 обследованных). Она проявлялась в виде гестозов первой или второй половины беременности, угрозы выкидыша, генитальных и экстрагенитальных заболеваний матери, недоношенности, асфиксии плода и родовой черепно-мозговой травмы.
В настоящее исследование мы не включили синдром Уэста, так как лечение этой тяжелой формы эпилепсии требует особого подхода в выборе медикаментов и их дозировки (эти данные опубликованы в отдельной работе).
Частота припадков варьировала от 1-3 раз в месяц, до 20-30 (в основном абсансы) в сутки. В неврологическом статусе у 60 детей патологии не выявлено, у 54 отмечалась двусторонняя неврологическая микросимптоматика и у 26 легкие парезы, нарушения координации, задержка психоречевого развития.
Для лечения эпилепсии были использованы конвульсофин немецкой фирмы AWD, 333 мг в таблетке (действующего вещества 300 мг) и депакин французской фирмы Sanofi-Synthelabo, 300 или 500 мг в таблетке. Больные преимущественно получали обычную форму депакина и лишь 18 человек депакин-хроно. Статистически достоверных различий в эффективности обычной и ретардированной формы депакина нами не обнаружено, последняя была более удобная для больных, так как уменьшалось количество приемов в сутки.
Лечение эпилепсии вальпроатами в соответствии с существующими рекомендациями мы в прошлом начинали с первоначальной суточной дозы при монотерапии 8-10 мг/кг, а при сочетании с другими противоэпилептическими средствами по 5 мг/кг в сутки. В течение последних 4-х лет в соответствии с разработанными нами этапами лечения эпилепсии (Н.Г.Барановская,1996; Г.Г.Шанько и Н.Г.Барановская, 1997-2000) мы стали выделять период адаптации к антиконвульсантам продолжительностью 3-4 недели, а лечение начинали с 2-2,5 мг/кг в сутки, через 3-4 дня дозировка повышалась в 2 раза и в дальнейшем наращивание дозы проводилось по 5 мг/кг в сутки один раз в 5 дней. Оптимальная дозировка конвульсофина и депакина находилась в пределах 15-40 мг/кг в сутки, в терапевтически резистентных случаях дозировка повышалась до 60-90 мг/кг. Об эффективности среднетерапевтических доз мы делали окончательное заключение через 4-6 недель лечения.
Эффективность терапии изучалось нами в зависимости от используемого препарата (конвульсофин или депакин), характера припадков, предполагаемой причины их возникновения (идиопатические, криптогенные, симптоматические), использования моно- или политерапии, а также в терапевтически резистентных случаях.
Нами отмечены некоторые различия в эффективности лечения различных клинических форм эпилепсии в зависимости от причины их возникновения. Так, конвульсофин в плане купирования припадков был наиболее эффективным при криптогенной форме эпилепсии (81,3%), при идиопатической и симптоматической формах прекращение припадков наблюдалось соответственно у 60,2% и 50,1% обследованных.
Таблица 1
Эффективность конвульсофина при лечении эпилепсии у детей
Форма эпилепсии и характер припадков
Динамика показателей как критерий оценки качества лечения эпилепсии противосудорожными препаратами
Противосудорожные препараты традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные антиэпилепт
Противосудорожные препараты традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные антиэпилептические препараты (АЭП) позволяют добиться ремиссии в 65% случаев, снизить частоту приступов — в 85% [1, 4, 20, 25].
Новыми АЭП, эффективно купирующими судорожные состояния различного генеза, являются леветирацетам (кеппра) и топирамат (топамакс), которые пока еще недостаточно широко используются в неврологической практике, хотя отличаются от АЭП первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 15].
Кеппра — структурный аналог пирацетама [20], который по своим свойствам приближается к оптимальной фармакокинетике для АЭП. Его отличают высокая биодоступность при пероральном назначении (90%), причем пиковая концентрация достигается уже через 1–3 ч. Отсутствует известное влияние на другие препараты, в том числе на АЭП при комбинированном лечении. Период полувыведения препарата — около 8 ч (в центральной нервной системе — дольше), что делает возможным его двукратный прием. Дозы кеппры могут варьировать от 500 до 5000 мг/сут (30–40 мг/кг/сут) [7, 23, 24, 25].
Топамакс — сульфатзамещенный моносахарид. Он блокирует вольтажзависимые натриевые и кальциевые каналы, быстро всасывается при приеме внутрь, пик концентрации в плазме крови достигается через 1–4 ч. Дозы топамакса варьируют от 50 до 550 мг/сут (3–10 мг/кг/сут). Средний период полувыведения — 21 ч [18, 22].
Целью исследования стало изучение эффективности данных АЭП в сравнительном аспекте при лечении разных вариантов эпилепсии, в том числе в качестве экстренной помощи, при утратившей эффективность предшествующей противоэпилептической терапии с последующим использованием этих препаратов.
Мы наблюдали 37 пациентов (21 мужчина и 16 женщин) в возрасте от 1 года до 35 лет, страдающих эпилепсией. Симптоматическая височно-лобно-долевая (ЭСВЛД) эпилепсия была диагностирована у 22 больных, симптоматическая височно-долевая (ЭСВД) — у 15. Из 37 больных 14 (37,8%) ранее были оперированы по поводу эпилепсии, но эффект оказался сомнительным [8, 10]. Все пациенты обратились к врачу в связи с резким учащением припадков, которые стали носить серийное, в некоторых случаях статусное течение. До этого больные длительное время применяли различные АЭП (карбамазепин, клоназепам, радедорм, реланиум, ламиктал, вальпроаты). Учитывая отсутствие эффекта от перечисленных АЭП, решено было использовать кеппру и топамакс.
Все больные были разделены на две группы в зависимости от использовавшегося АЭП.
Курс лечения кеппрой прошли 20 больных в возрасте от 1 года до 35 лет (1-я группа наблюдений). Дозы кеппры варьировали от 500 до 2500 мг (30–50 мг/кг/сут) при однократном приеме препарата. Затем пациенты начинали принимать препарат 2 раза в сутки под контролем клинической и электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины.
Топамакс применяли у 17 пациентов в возрасте от 1 года до 35 лет (2-я группа наблюдений). Топамакс назначали в два приема в зависимости от возраста и веса, начиная с 25 до 50 мг (от 3,0–12,5 мг/кг/сут); шаг титрования составлял 2 дня. Дозы подбирались в зависимости от динамики клинических данных и ЭЭГ.
Ежедневный клинический осмотр проводили в течение 21 дня, затем каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и 1 раз в 3 мес в течение последующего года. Общий срок наблюдения составил 16 мес.
Проводилось нейропсихологическое тестирование. Общесоматическое обследование включало клинические и биохимические анализы крови. Перед началом лечения новыми АЭП всем больным для исключения грубых органических поражений головного мозга были проведены магнитно-резонансная томография и компьютерная томография на аппарате PHILIPS Gyroscan NT5 (0,5 Т) и спиральном компьютерном томографе фирмы Филипс AVE 1.
ЭЭГ записывали на мультифункциональном комплексе (Nicolet, базовая программа Bravo, мониторинговая — Endeawor). Ежедневная запись проводилась в течение 10 дней, затем через каждые 3 дня еще 11 дней, затем через каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и, наконец, 1 раз в 3 мес в течение года.
Использовали гамма-камеру АДАС Solus — EPIC (Филипс), работающую в режиме однофотонного эмиссионного компьютерного томографа (ОФЭКТ). В сочетании с другими адекватными тестами и имеющимися у пациента клиническими симптомами данное исследование позволяет собрать необходимую диагностическую и прогностическую информацию [9, 13]. По результатам ОФЭКТ определяли, как влияют кеппра и топамакс на степень изменения перфузии мозговой ткани.
Кеппру назначали в режиме политерапии. До начала лечения кеппрой пациенты применяли следующие препараты и их сочетания: депакин, топамакс — 6,6%; депакин, финлепсин — 16,6%; финлепсин, ламиктал — 6,6%; депакин хроно — 52%; финлепсин — 13,3%. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния всех больных (серии приступов, эпилептические статусы), при том что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение кеппрой с «ударной дозы». Первая доза составляла 500–1500 мг, на вторые сутки ее увеличивали до 1500–2000 мг в два приема. Эта тактика отличалась от рекомендуемой другими авторами [7, 14, 23, 24] и была основана на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1–3 ч), длительный период полувыведения, отсутствие метаболической активности и влияния на другие АЭП.
Клинический эффект в виде урежения припадков на 43% (р 0,05).
В течение первых 2 сут у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа: не было генерализованных припадков, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 81,87% (р 0,05). Отмечены быстрое падение ИЭ в первую неделю терапии, обычно — на 3–4-й день, реже — на 1-2-й день от начала применения препарата, затем его стабильный уровень и некоторый подъем на 2–3-й неделе лечения. При достижении клинического эффекта достигался стабильный уровень ИЭ.
У 6 (28,6%) пациентов, получавших кеппру, диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено.
При анализе данных ОФЭКТ по зонам головного мозга в момент обострения определялось неравномерное повышенное накопление маркера перфузии в левой височной доле: на поперечных и фронтальных срезах выявлялись области с повышенным включением маркера мозгового кровотока в правой верхней лобной извилине (значение асимметрии накопления — 16%), в правой теменно-височной области (асимметрия — 30–35%); при секторальном анализе — с относительным снижением в области нижней лобной извилины (асимметрия — 11–21%).
Через 10 дней после начала лечения было отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии неравномерное. По поперечным и фронтальным срезам максимальные значения асимметрии выявлены в затылочных областях (асимметрия — до 33%, больше справа), теменных областях (асимметрия — 18–23%, больше справа), в височных областях (асимметрия — 14–27%, больше справа). В лобных долях перфузия нормализовалась, значения асимметрии не превышали физиологических.
Топамакс назначали в режиме политерапии. До назначения топамакса пациенты принимали следующие сочетания АЭП: депакин хроно, кеппра — 6,4%; депакин хроно, финлепсин — 6,4%; финлепсин, ламиктал — 9,6%; депакин хроно, ламиктал — 6,4%; финлепсин — 9,6%, депакин хроно — 61,2%. Для решения вопроса об эффективности препаратов вальпроевой кислоты также применяли пробу с внутривенным введением депакина для инъекций [11, 12]. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния больных (серии приступов, эпилептические статусы), а также учитывая, что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение топамаксом с «ударной дозы» на фоне ранее проводившейся терапии в режиме экстренной помощи. Первая доза составляла 25–75 мг (при средней суточной дозе от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут), на вторые сутки дозу увеличивали до 50-100 мг в два приема. Эта тактика отличается от рекомендуемой другими авторами [1, 2, 4, 21] и основывается на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1–4 ч), средний период полувыведения (21 ч), отсутствие активных метаболитов и влияния на другие АЭП [17, 22].
Клинический эффект в виде урежения припадков на 37% (р 0,05).
В течение первых 2 сут у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа: не отмечались генерализованные припадки, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 73,92% (р 0,05).
У 10 (58,82%) из 17 пациентов, получавших топамакс, регистрировалось снижение ИЭ в среднем на 70–80%. У 4 (23,53%) диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено. У 3 (17,64%) пациентов регистрировалось увеличение ИЭ в среднем на 18–22%.
Что касается побочных эффектов, со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы, особенно в период подбора в первые 2 сут, были отмечены атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение. У 5 (29,41%) больных возникало чувство тошноты (успешно купировавшееся церукалом). В связи с тем что топамакс преимущественно использовался в составе комбинированной терапии, установить точную причину развития побочных эффектов было сложно.
При анализе ежедневных записей ЭЭГ отмечено быстрое падение ИЭ в первую неделю лечения (обычно это снижение ИЭ начиналось на 3–4-й день, реже — на 1– 2-й день применения препарата), затем — стабильный уровень ИЭ и небольшой подъем ИЭ во 2–3-ю неделю применения препарата. При достижении терапевтической дозы достигался стабильный уровень ИЭ, как правило, значительно более низкий, чем до лечения, либо было отмечено, что ИЭ приближается к 0. Такая динамика имела место у 10 (58,82%) пациентов из 17. При отсутствии терапевтического эффекта стадийность изменений ИЭ сглажена или не наблюдалась, ежедневные колебания ИЭ носили хаотичный характер.
В течение 16 мес терапия не менялась. Состояние оставалось стабильным. Эпилептические статусы и серии приступов не отмечены.
При анализе данных ОФЭКТ по зонам головного мозга в момент обострения определялось повышенное накопление маркера перфузии в височных, теменных и затылочных областях, что указывает на наличие в этих областях эпилептической активности. Через 10 дней после начала лечения было отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии более равномерное. Данные результаты подтверждают улучшение мозговой перфузии под влиянием топамакса.
Сравнение эффективности кеппры и топамакса выявило, что в отношении уменьшения частоты эпилептических припадков эффективность обоих препаратов оказалась практически одинаковой. Отмечена тенденция к уменьшению выраженности прежде всего пароксизмальной симптоматики уже в ранние сроки (до 7 сут). Редуцируется структура пароксизмального синдрома: исчезает аура, сокращаются длительность и сила тонических и клонических судорог. Упрощается структура сложных пароксизмов с психомоторными компонентами. Уменьшается продолжительность приступов, видоизменяется и постприступный период: отсутствуют головные боли, легче переносятся явления вегетативного и психологического дискомфорта (чаще при применении топамакса), сокращаются и ослабевают астенические и вегетативные проявления после больших судорожных припадков (чаще при применении кеппры). У ряда больных купируются постприступные дистимии и дисфории. Не наблюдалось повторения эпилептических статусов, характерных для генерализованных форм эпилепсии. Регрессировали имевшиеся психические девиации (дистимии, дисфории) и невротические расстройства (депрессия, ипохондрия, сверхценные идеи).
По данным ОФЭКТ выявили положительную динамику в виде более равномерного распределения маркера мозгового кровотока в тканях мозга.
Не было отмечено какого-либо выраженного искажающего влияния на ЭЭГ препаратов топамакс и кеппра. Эти препараты быстро «санируют» ЭЭГ. Топамакс имеет более пологую и плавную кривую снижения ИЭ, но снижает его сильнее, чем кеппра. Этот вывод требует проверки на большем количестве случаев.
Положительная динамика ЭЭГ — показателей наблюдается спустя несколько недель после применения препаратов. Резкое падение ИЭ в первые 7–10 дней после назначения говорит о начале действия препаратов.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. С. Шершевер, доктор медицинских наук
С. А. Лаврова, А. В. Телегин, А. В. Гриб
Свердловский областной онкологический диспансер, Межрегиональный нейрохирургический центр им. проф. Д. Г. Шефера, Екатеринбург
Депакин хроно и депакин хроносфера в чем разница
Московский государственный медико-стоматологический университет
Депакин: 25 лет в России
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(11): 129-134
Карлов В. А. Депакин: 25 лет в России. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(11):129-134.
Karlov V A. Depakine: 25 years in Russia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(11):129-134.
https://doi.org/10.17116/jnevro2017117111129-134
Московский государственный медико-стоматологический университет
В статье представлено обобщение отечественных и зарубежных исследований, отражающих создание и клиническое изучение вальпроатов, включая многолетние исследования коллектива, возглавляемого автором статьи. Рассмотрены мишени действия вальпроатов в биологическом и клиническом аспектах, отмечена широта их действия и преимущества оригинального препарата (депакин) по сравнению с дженериками и другими противоэпилептическими средствами. Сформулирован ряд рекомендаций по применению вальпроатов для практических врачей.
Московский государственный медико-стоматологический университет
Депакин является дериватом вальпроевой кислоты, компонентом употребляемого в медицине растения Valeriana officinalis.
Более чем 100 лет назад вальпроевая кислота была синтезирована в технических целях, а именно в качестве растворителя. Как это случилось в свое время с фенобарбиталом, ее противоэпилептическое действие было открыто случайно. Исследования, проведенные в 1962 г. в Laboratoire Berthier в Гренобле, дали основание для получения патента на противоэпилептические свойства вальпроевой кислоты. Лаборатория Berthier затем передала право на ее разработку и распространение компании «Labar», впоследствии сформировавшей основу компании «Sanofi».
На протяжении использования препарат становится все более удобным для применения и более эффективным: от обычных таблеток и жидких форм для детей, таблеток со специальным покрытием с медленным высвобождением (депакин энтерик, депакин-хроно) до форм в гранулах, изготовленных по новым технологиям, удобно расфасованных по 100, 250, 500 и 1000 мг, не имеющих вкуса и запаха и позволяющих принимать его 1 раз в сутки (депакин хроносфера); жидкие формы выпускаются в растворе и сиропе.
С 80-х годов прошлого века в нашей клинике стал использоваться конвулекс, а в 1990—1992 гг. было проведено испытание депакина. Результаты проведенных клинических исследований депакина позволили сформулировать положение о том, что с точки зрения влияния на эпилептические приступы депакин является идеальным противоэпилептическим препаратом, так как отвечает требованию быть, с одной стороны, ориентированным на определенную мишень, с другой — отличаться широтой действия [3]. Установлено, что он способен оказывать эффект при любых типах эпилептических приступов, и в то же время его основной мишенью являются абсансы и первично-генерализованные судорожные приступы, где его эффективность достигает 70%. Также было показано, что мишенью вальпроатов является идиопатическая эпилепсия со всеми формами приступов — судорожными, абсансными, миоклоническими. Еще одной мишенью действия вальпроатов стали эпилептические энцефалопатии, включающие наиболее тяжелые «катастрофические» формы детских эпилепсий, в том числе и бесприступные варианты эпилептической энцефалопатии, а также и некоторые так называемые доброкачественные парциальные эпилепсии детского возраста.
В настоящее время депакин занимает место, которое раньше принадлежало фенобарбиталу. На российском рынке имеются два основных препарата — депакин и конвулекс, представляющие собой двунатриевую соль вальпроивой кислоты и содержащие небольшое количество самой вальпроевой кислоты, а также ряд дженериков. В США предпочитают форму, содержащую равные количества вальпроевой кислоты и ее натриевой соли, — дивальпроекс.
Терапевтический уровень депакина в крови достаточно широкий — 50—140 мкг/мл. При лечении вальпроатами, в отличие от других противоэпилептических препаратов (ПЭП), при необходимости дозы можно быстро увеличивать. Пик концентрации в крови достигается через 1—2 ч, для форм с медленным высвобождением — через 4—8 ч, период полужизни 9 ч, у детей — до 2 мес.
Депакин разрешен к применению с 6-месячного возраста (дозы у детей 60 мг и более).
Вальпроаты замедляют действие микросомальных ферментов печени, в связи с чем могут увеличивать уровень ферментиндуцирующих ПЭП в крови. Одновременное применение с карбамазепином ведет к понижению уровня вальпроатов и повышению уровня карбамазепина, при сочетании вальпроатов с ламотриджином уровень последнего может повысится вдвое и более.
Наиболее часто встречающимися побочными явлениями при лечении вальпроатами является тремор, выпадение волос, увеличение массы тела, нарушение менструального цикла, поликистоз яичников, высокий риск тератогенного влияния на плод. Кроме того, отмечено неблагоприятное влияние вальпроатов на печень, поэтому в процессе лечения необходим контроль за содержанием и активностью печеночных ферментов в крови. Как правило, эти побочные явления дозозависимы. Более редко встречающиеся побочные явления нами наблюдались в 10,3% случаев при использовании обычных форм депакина. Они не зависели от дозы и обычно устранялись переводом пациентов на формы депакина, покрытые оболочкой. Речь идет о гипераммониемии, чем объясняются случаи сонливости, потери аппетита, рвоты, при сочетании с барбитуратами — ступор. Могут также возникать гипергликемия и аминоацидурия, возможна гипонатриемия. Мы наблюдали уникальный случай понтинного миелоза как следствие неуправляемой гипонатриемии при лечении депакином. Нередки симптомы раздражения желудка (боль, тошнота и др.), которых в ряде случаев можно избежать применением таблеток с покрытием.
Комитетом по фармаконадзору Европейского регуляторного агентства (PRAC) [4] особое внимание было привлечено к неблагоприятным эффектам вальпроатов у женщин репродуктивного возраста. Было принято решение информировать всех профессионалов и больных эпилепсией женщин — потенциальных матерей, а также девушек (включая пубертатный период) о повышенном риске неблагоприятного влияния вальпроатов на плод. В этом случае имеется в виду не только риск мальформаций (в среднем 10%), но также и нарушений в дошкольном возрасте, связанных с ходьбой, речью, памятью и интеллектуальными возможностями. Применение вальпроатов у женщин детородного возраста при данных состояниях должно осуществляться только при условии использования эффективных методов контрацепции. Комитет по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) относит вальпроаты к категории D (имеются доказательства риска для плода, однако польза применения может превышать риск) при применении во время беременности при эпилепсии и при маниях в структуре биполярных расстройств; они неприменимы для профилактики мигрени во время беременности (категория X). Согласно руководству Национального института здоровья и клинического совершенствования Великобритании [5], относительно безопасной дозой вальпроевой кислоты при беременности считается 800 мг/сут. При этом с целью профилактики пороков развития плода рекомендовано назначение фолиевой кислоты 5 мг/сут.
Располагая 25-летним опытом применения вальпроатов (более 3000 пациентов разного пола от 1 года до 74 лет), мы имеем основание подчеркнуть, что дозозависимость неблагоприятных явлений выражена в той или иной степени у всех ПЭП, но для вальпроатов в силу достаточной тяжести таких феноменов, как нарушения менструального цикла, набор массы тела, метаболический синдром, она особенно значима.
Но наряду с отмеченными неблагоприятными сторонами действия вальпроатов необходимо отметить и преимущества их применения у женщин: они не снижают концентрацию гормонов в лютеиновую фазу менструального цикла, во время беременности увеличение объема распределения компенсируется увеличением свободной фракции в крови, вальпроаты практически не выделяются с грудным молоком.
Нами проведено исследование здоровья более 150 женщин с эпилепсией репродуктивного возраста, принимающих различные ПЭП, в том числе вальпроаты. У 30% женщин, получающих препараты вальпроевой кислоты (в дозе более 1200 мг/сут), была выявлена дисфункция яичников в виде различных нарушений менструального цикла, которая носила дозозависимый и обратимый характер. У части пациенток отмечалась умеренная функциональная гиперпролактинемия, гипопрогестеронемия, незначительная гиперандрогения, что требовало наблюдения гинеколога-эндокринолога. Но ни в одном случае не было выявлено классических признаков синдрома поликистоза яичников, в связи с чем был сделан вывод о том, что указанный синдром не характерен для женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП, а нарушения менструального цикла носят обратимый характер [6].
Нами был разработан алгоритм применения вальпроатов у женщин детородного возраста и беременных, страдающих эпилепсией, в зависимости от различных клинических ситуаций, который нашел отражение в ряде публикаций [7, 8]. Были также опубликованы соответствующие рекомендации Совета экспертов по применению вальпроатов у женщин с эпилепсией [9] с использованием договорной модели во взаимоотношениях между врачом и пациентом — женщиной репродуктивного возраста, подписанием информированного согласия в свете требования Всеобщей декларации о биоэтике и правах человека ЮНЕСКО.
T. Tomson и соавт. [10], рассматривая ограничения PRAC по применению вальпроатов у женщин, подчеркивают и возможные исключения из общих правил, рассматривая особенности течения самой эпилепсии и возможность наличия у женщин заболеваний, которые могут делать беременность невозможной.
Вальпроаты остаются наиболее эффективными при некоторых формах эпилепсии, например при наиболее частой ее форме — ювенильной миоклонической эпилепсии, а при некоторых эпилептических энцефалопатиях, в частности непароксизмальных эпилептических расстройствах с психическими и поведенческими нарушениями, они остаются средствами первого выбора [11].
Практически при лечении вальпроатами мы всегда проводим медленное титрование доз, отдаем предпочтение невысоким дозам, а при недостаточности терапевтического эффекта комбинируем вальпроаты с леветирацетамом, ламотриджином и другими ПЭП.
К началу 2000 г. нами были проанализированы результаты применения депакина и депакина-хроно в качестве моно- и политерапии у 137 больных с разными формами эпилепсии. Показано преимущество депакина-хроно перед его обычной формой, прежде всего в виде лучшей переносимости. В частности было установлено, что форма депакин энтерик (покрытые оболочкой таблетки с высвобождением активного вещества в кишечнике), обычно не вызывает неблагоприятных явлений.
Были проанализированы данные, касающиеся 79 пациентов, которым в соответствии с положениями современной биомедицинской этики об информированном согласии после осведомления о разных лекарственных формах депакина представлялась возможность самому сделать выбор и аргументировать его. Прием депакина хроносферы рекомендовался один раз в день за ужином. Обоснованием выбора именно этого препарата у абсолютного большинства больных служили два обстоятельства: занятость пациентов (лица с ненормированным рабочим днем, совмещающие учебу с работой), а также учет периодов сна (по предыдущему опыту пациенты знали, что наибольшая доза/концентрация ПЭП обеспечивается приемом препарата в часы, предшествующие приступам). В единичных случаях больных привлекало просто удобство применения. Что касается ретенции, то она по прошествии полутора лет составила 90%. Возможно это связано с тем, что дозы рассматриваемого препарата, как правило, не превышали 1000 мг, поскольку депакин обычно назначался в комбинации с другими ПЭП, чаще всего ламотриджином или трилепталом. К 2008 г. были проанализированы результаты лечения депакином 1000 больных, из них 166 с идиопатической эпилепсией, 69 больных с эпилептической энцефалопатией, 721 — с симптоматической и криптогенной эпилепсией и 50 — с неидентифицированными формами, в основном миоклоническими (помимо ювенильной миоклинической эпилепсии). Результаты лечения больных с идиопатической эпилепсией представлены в табл. 1. 
Таблица 1. Распределение больных с разными формами идиопатической эпилепсии по результатам лечения Примечание. ЮМЭ — ювенильная миоклоническая эпилепсия, ДАЭ — детская абсансная эпилепсия, ЮАЭ — юношеская абсансная эпилепсия, ЭГТКПП — эпилепсия генерализованная с тонико-клоническими приступами пробуждения. При интерпретации приведенных в ней данных следует лишь иметь в виду, что идиопатическая парциальная эпилепсия — «самолимитируемая», т. е. возрасто-ограниченная доброкачественная форма заболевания.
Что касается пациентов с симптоматической/криптогенной эпилепсией, то вальпроаты в монотерапии были эффективны у 42% больных, а в качестве комбинированной терапии, где депакин добавлялся к карбамазепину, еще у 16%. Эти сведения соответствуют выводам R. Mohanaraj и M. Brodie [12], которые указывают на хорошие результаты применения вальпроатов в качестве монотерапии при локальной эпилепсии (42% больных), а также данным P. Kwan, M. Brodie [13], что в таких случаях при применении второго ПЭП при неэффективности первого цель достигается в 13% случаев.
Нами терапевтический ответ был отмечен всего у 12 пациентов, 7 из которых были детьми первого—второго года жизни (возраст, в котором развитие возбуждающих глутаматергических рецепторов сильно опережает развитие ингибиторных ГАМКергических рецепторов). В 90% случаев речь шла о симптоматической парциальной эпилепсии.
Хотя вопрос о применении вальпроатов при симптоматической (парциальной, фокальной) эпилепсии до сих пор дискутируется, можно отметить, что удельный вес некурабельных пациентов последовательно снижается и он достиг минимума в «вальпроевую эру».
К настоящему времени массив наших наблюдений составляет более 1600 случаев применения вальпроатов по службе «скорой помощи», в поликлинике, стационаре и отделениях реанимации, а массив кафедры неврологии Московского государственного медико-стоматологического университета — более 5000 пациентов. Вальпроаты показали себя как средства первого выбора при эпилептической энцефалопатии II типа и идиопатической эпилепсии, при судорожном и бессудорожном эпилептическом статусе (наряду с бензодиазепинами) и стали важным компонентом комбинированной терапии как генерализованной, так и парциальной (фокальной) эпилепсии в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью и доступностью. При симптоматической парциальной эпилепсии в монотерапии эпилепсии по критерию эффективность/переносимость вальпроаты не уступают современным ПЭП и предпочтение в таких случаях леветирацетама, ламотриджина, топирамата происходит исключительно за счет ограничения их применения у женщин детородного возраста.
В процессе всестороннего изучения действия вальпроатов (депакин) исследовалось их влияние на память, внимание и уровень тревожности у 40 пациентов с криптогенной и симптоматической эпилепсией. Было отмечено [14, 15] улучшение всех изучаемых когнитивных показателей. Кроме того, было установлено, что депакин обладает также анксиолитическим эффектом.
Целый ряд зарубежных и отечественных исследований был специально направлен на сопоставление эффективности вальпроатов и других ПЭП. Так в 2004 г. в Великобритании было закончено большое открытое рандомизированное исследование SANAD [16], имевшее целью сравнение эффективности лечения генерализованных приступов вальпроевой кислотой, ламотриджином и топираматом. По критерию времени до отмены препарата в связи с неудачей лечения вальпроат значительно превосходил топирамат, хотя различий с ламотриджином не было. У пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией вальпроат был значительно эффективнее, чем оба других средства. По показателю 12-месячной ремиссии вальпроат был значительно лучше ламотриджина, а в отношении топирамата — лучше только в подгруппе генерализованной идиопатической эпилепсии. Заслуживает внимания также исследование КОМЕТ [17]: 52-недельное открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности леветирацетама, карбамазепина (с контролируемым высвобождением активного вещества) и вольпроата натрия у пациентов с вновь диагностированной парциальной эпилепсией. Критерий оценки был один — время до отказа от лечения по любым поводам. Было сделано заключение, что эффективность лечения леветирацетамом не выше, чем эффективность карбамазепина и вальпроата натрия.
Как отмечалось выше, в настоящее время одной из основных проблем терапии эпилепсии является ее симптоматическая фармакорезистентная форма. При этом считают [13, 18, 19], что после малоэффективной монотерапии может быть применена политерапия с сочетанием ингибиторов натриевых каналов с активаторами ГАМКергической передачи или АЭП широкого действия, также обладающих подобной функцией [13, 18, 19]. Наш опыт комбинированной терапии парциальной (фокальной) эпилепсии, где вальпроаты применялись в качестве препаратов второго выбора после карбамазепина, были приведены выше.
Вальпроаты являются препаратом выбора почти в половине случаев идиопатической криптогенной эпилепсии, при которой нам удалось показать, в том числе и в совместных исследованиях с Научным центром неврологии, значительную именно идиопатическую составляющую, являющуюся мишенью вальпроевой кислоты. Наконец, во всех случаях неклассифицируемой эпилепсии либо при формах заболевания, при которых врач затрудняется в ее идентификации, вальпроевую кислоту следует признать препаратом выбора, доказавшим высокую эффективность, хорошую переносимость и удержание пациентов на лечении в сравнении с топираматом и ламотриджином [20].
В последнее десятилетие в клинической практике существенную роль играет терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ). По данным Ю.Б. Белоусова и соавт. [21], которые лечили 614 больных, число случаев недостижения терапевтических концентраций при применении вальпроатов было в 2,5 раза больше, а число случаев передозировки в 10 раз меньше по сравнению с карбамазепином. Это свидетельствует о том, что адекватностность использования вальпроатов в клинической практике значительно выше, нежели карбамазепинов, т. е. вальпроаты удобнее для клинического применения.
К этому можно добавить исследование А.В. Соколова и соавт. [22], в котором убедительно доказана достоверность отличий фармакокинетических показателей различных препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением активного вещества (депакин хроносфера). Показатели воспроизведенных препаратов (дженериков) — конвулекса, вальпарина ХР и энкората хроно значительно отличались от депакина, что свидетельствует об их неэквивалентности депакину хроносфера. В результате авторами были даны рекомендации по уменьшению их разовой/суточной дозы и необходимости более частого приема перечисленных ПЭП.
К сказанному выше следует добавить, что в нашей стране важнейшим фактором государственной политики в области медицины стал экономический. Поэтому, к сожалению, в списки льготных для больных лекарств включены не оригинальные ПЭП, а дженерики, обрекающие многих пациентов на подчас пожизненное неэффективное лечение, а это в конечном счете ведет к неоправданным экономическим затратам. С этих позиций к депакину следует причислить еще одно достоинство: он является единственным экономически доступным средством. Поэтому в заключение сошлемся на мнение тех, кто имеет большой опыт его применения в России. Начнем с попыток замены оригинального препарата на воспроизводимые копии (дженерики).
Были опубликованы данные П.Н. Власова и соавт. [23], основанные на анализе результатов лечения 493 пациентов. Уже в течение первого месяца 16,6% пациентов, которым депакин хроносфера был заменен на конвулекс, потребовали вернуться к первому в связи с выраженными побочными явлениями (крапивница, желудочные расстройства) либо учащением эпилептических приступов. Аналогичные материалы были недавно опубликованы Ю.Б. Белоусовым и соавт. [24]. Авторы показали, что экономическая эффективность перевода взрослых больных фокальной эпилепсией с оригинального (референтного) препарата вальпроевой кислоты депакина хроносфера на генерические препараты крайне низкая из-за меньшей клинической эффективности дженерика, что ведет к возрастанию расходов на медицинскую помощь в целом и увеличивает непрямые расходы. Перевод больных, находящихся в ремиссии, с препарата депакин хроносфера на таблетированные дженерики вальпроевой кислоты нецелесообразен с клинической точки зрения и невыгоден — с экономической (табл. 2). 
Таблица 2. Результат замены депакина хроносфера на дженерики [24]
Сказанное делает обоснованными выводы ряда отечественных исследователей.
Л.Р. Зенков [25] в статье «Вальпроевая кислота в ретро- и перспективе» (2005) писал, что вальпроаты характеризуют широкий терапевтический спектр — эффективность в отношении всех типов приступов; мультимодальность механизмов действия; отсутствие влияния на эффективность большинства совместно применяемых ПЭП и препаратов других групп; хорошая переносимость и отсутствие значимых нежелательных явлений, связанных с комбинированием; отсутствие потенциала аггравации приступов.
В.А. Карлов [26] констатировал: «Такие свойства вальпроевой кислоты, как широта действия — эффективность в отношении различных типов приступов и форм эпилепсии, хорошая переносимость, минимальный риск аггравации, высокий процент удержания на монотерапии, наличие разнообразных лекарственных форм и форм для внутривенного введения, благоприятный фармакокинетический и фармакодинамический профиль, делают ее незаменимой и в наше время».
Аналогичное мнение мы находим и в статье П.Н. Власова «Фокальные эпилепсии: выбор противоэпилептических препаратов в поликлинических условиях» [27]. И.Г. Рудакова [19] в 2015 г. высказалась следующим образом: «Нельзя не отметить высокую востребованность вальпроатов в схемах рациональной комбинированной терапии как генерализованных, так и фокальных эпилепсий, сохраняющуюся несмотря на появлении генерации новых высокоэффективных ПЭП. Клинические и фармакоэкономические характеристики вальпроатов делают их незаменимыми средствами современной фармакотерапии эпилепсии. Высокая эффективность при большинстве форм эпилепсии и типов приступов, хорошая переносимость, оптимальные показатели удержания на терапии и минимальный потенциал аггравации наряду с доступностью для абсолютного большинства пациентов определяют преимущества выбора вальпроатов в комбинированной терапии эпилепсии».
30 сентября 2017 г. состоялся Экспертный совет с участием членов Российской противоэпилептической лиги по применению депакина в современных условиях России. Врачам общей практики было рекомендовано начинать лечение больных с назначения депакина.
Таким образом, время показало, что вальпроаты, и в первую очередь такой оригинальный препарат, как депакин, оказались не только современными ПЭП, но и противоэпилептическими средствами будущего. Можно только напомнить, что сферой применения депакина помимо эпилепсии являются катастрофические формы непароксизмального проявления персистирующей эпилептиформной активности — эпилептической энцефалопатии, где они являются средствами первого выбора, а также биполярные расстройства и некоторые формы нейропатической боли.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.